摘 要

营养不良是肝病患者中常见的并发症之一，给疾病发展和转归带来众多不利影响。近日，美国胃肠病学会（ACG）发布了《ACG临床指南：肝病的营养不良和营养建议》，聚焦最常见的肝脏疾病类型，旨在为患者提供简洁、实用的营养建议。

一、前言

肝脏是人体最大、新陈代谢最复杂的器官。双重血液供应以及多样的细胞类型构成赋予了它强大的代谢功能。肝脏在人体营养健康中发挥着关键作用，且肝病的严重程度与营养不良之间密切相关，所以，尽早识别营养不良并启动营养治疗对这些患者来说至关重要。

本指南将回顾肝病患者营养不良的定义、诊断、原因、流行病学、预后和营养干预措施。指南使用GRADE过程评估每项陈述的证据质量。证据质量根据研究的偏倚风险、发表偏倚证据、研究间异质性、证据的直接性和效应估计的精确性，被分为高、中、低或极低共四级。根据证据质量、风险与收益、可行性以及考虑到患者和人群因素的成本，推荐的强度被判定为强（推荐）或条件（建议）。此外，指南还强调了一些未被纳入GRADE评估的关键概念性陈述。

二、营养不良的定义

营养不良是一个宽泛的概念，通常指由于营养素的缺乏、过剩或失衡，对临床结果产生不良影响。患者可以表现为全身性营养不良，伴有衰弱和/或肌肉减少症（以下简称肌少症），也可以表现为单一营养素缺乏（如锌缺乏）和功能障碍（如伤口愈合不良或皮肤损伤）。由于机体的适应性机制，能量缺乏也可能导致氮流失，使得蛋白质中的氨基酸被用于糖异生。营养不良导致的主要体成分变化是肌少症和脂肪减少。

“营养缺乏” 的患者最常表现为肌少症，这个概念与肌肉含量流失所致的临床结局相关，是一个更具特异性的概念，也是营养不良的关键组成部分。肌肉含量和脂肪含量同时减少与炎症状态或恶病质有关。但由于患者的临床表现和结局既受营养缺乏的影响，也取决于导致营养不良/恶病质的潜在疾病，所以鉴别营养不良和恶病质仍是一个颇具挑战性的问题。并且随着肥胖的流行，营养不足或恶病质患者中罹患肌少症性肥胖的个体越来越多，他们的不良结局既与脂肪过量有关，也与肌肉含量减少有关。

最后，关于微量营养素缺乏/过剩，它们虽然也符合营养不良的定义，但很多情况下会被单独指明，不纳入泛营养不良概念的范畴。由于微量营养素缺乏与营养补充相关，指南也将严重微量营养素缺乏纳入其中。

肌少症是营养不良的必要组成部分

如前文所述，“营养不良” 这一定义涵盖甚广，其对包括生存率、生活质量以及住院或临床干预后的结局等影响，在很大程度上与肌少症相关。骨骼肌是人体最大的蛋白质储备库，蛋白质稳态失调会导致肌少症。能量缺乏会影响蛋白质的合成，而过剩和脂肪含量增加会引发炎症和内分泌反应，继而导致蛋白质水解和合成代谢抵抗，最终引发肌少症。微量营养素缺乏会导致细胞/器官功能障碍，这种缺乏也可能会引发不良适应性反应，最终导致肌少症。因此，肌少症是营养不良的关键组成部分，“营养不良” 的个体通常会存在不同程度的肌少症。

营养不良和/或肌少症是动态过程

营养不良和肌少症并非一成不变，而是在改善和恶化之间动态演变的。但是，传统意义上对于营养不良和肌少症的临床诊断通常是利用一次评估做出的，而且对于评估的频率没有给出指导和建议。更重要的是，有前瞻性研究观察到，给予营养干预措施会在6至12个月内引起瘦体重的变化。

三、营养不良的诊断/评估

准确评估肝病患者的营养不良状况往往并非易事。目前常用的检测方法多样，但大多仍会受到潜在疾病的干扰。基于人体测量学的手段会受到水肿和腹水等因素的影响，而主观综合评估量表存在固有缺陷，且对评估人员有专业要求。CT截面[最常取第三腰椎 (L3) 处]被认为是评估全身骨骼肌和脂肪含量的可靠方法，还可对肝细胞癌（HCC）进行监测，然而提取相关数据仍需花费相当的时间和专业知识。生物电阻抗技术已经有所改进，但应用范围仍然有限。

有研究表明，在评估并发腹水肝硬化患者的营养不良状况时，生物电阻抗与体成分的金标准（全身钾含量）之间存在很强的相关性。通过蛋白质组学和代谢组学在内的非靶向方法，未来很可能出现针对肌少症更易施行、性价比高的生物标志物。

关键概念1

所有肝硬化患者都应通过适当的诊断测试评估衰弱和/或肌少症，以指导营养管理。

肌少症是指肌肉含量的丢失：原发性肌少症包括增龄所致的收缩肌力下降；继发性肌少症常在包括肝硬化的慢性疾病中发生；患有慢性疾病的老年人同时出现上述情况称为复合型肌少症。

肌肉含量是生存率、住院风险、生活质量、住院时长等结局的良好预测指标。肌肉收缩功能是衡量肌肉功能和心肺功能的优秀指标。肌肉力量依赖于肌肉含量，肌肉收缩会刺激肌肉含量增加，二者相互关联，片面地考虑其中一方去剖析另一方的作用可能会限制其在临床上的应用。因此，所有肝硬化患者都需要适当、全面的诊断测试来评估衰弱和/或肌少症。

关键概念2

尽管体质指数（BMI）比腰围更容易评估，但后者与代谢疾病风险的相关性更好。

BMI常用于评估与体重过低或超重相关的健康风险，它的优势在于能够从护理记录或者临床研究数据中自动计算获取。但BMI可能会受到瘦体重增加的影响，而瘦体重的增加从新陈代谢角度来看是有益的。

目前的数据表明，BMI这一简单测量指标的实际价值还需要重新和慎重考量。腰围与代谢性疾病的相关性比BMI更好，对于罹患代谢性疾病风险的患者，应考虑测量腰围。但实践中重复性测量腰围这一指标颇具挑战，特别对于伴有腹水的患者来说，测量数据还会因液体潴留而出现偏差。

不过正如前所述，肌肉含量和肌肉功能也是重要的人体测量学指标，除了体成分测量外，还可以通过其他方法来评估，如握力、大腿CT/MRI/超声检查。

四、原因

肝病（尤其是晚期肝病）的营养不良原因多种多样，且常常相互关联。本指南着重介绍导致营养不良的一些重要原因。对于存在酒精滥用的肝病患者来说，约有50%的能量摄入来源于饮酒，但这些几乎不含任何关键营养素的能量都属于“空热量”。随着肝脏疾病的进展，他们从酒精中摄入的能量相对稳定，但蛋白质的摄入量却逐渐下降。

有研究发现，肝硬化患者对可溶性和不溶性纤维的摄入量也较低，这意味着他们对膳食中的其他营养成分也摄入不足。而膳食纤维有助于肠道菌群产生短链脂肪酸，这是维持肠道健康的重要一环。激素和细胞因子也影响着营养状况，肿瘤坏死因子（TNF）可促进肌肉损耗，且肝病患者的血清睾酮水平常常降低。此外，腹水和肝性脑病等并发症也不同程度地影响了患者从膳食中充分摄入营养素。

关键概念

3. 高果糖/蔗糖膳食是肝脏脂肪新生（DNL）和胰岛素抵抗的强效诱因。

4. 高果糖/蔗糖膳食与慢性肝病和纤维化呈剂量依赖性相关。

5. 无论疾病严重程度如何，推荐所有慢性肝病患者都采用低果糖饮食。

摄入高果糖膳食是诱导肝脏DNL的强效因素，尤其在具有代谢综合征和胰岛素抵抗的个体中，这些个体有发展为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的风险。与葡萄糖不同，果糖代谢不受胰岛素调控。它在肝脏中转化为葡萄糖，利用三磷酸腺苷进行磷酸化，还增加甘油三酯的生成来诱导肝脏脂肪变性。

因此，高果糖（或蔗糖）摄入与高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性相关。此外，果糖摄入还参与了肝脏炎症和细胞应激的关键机制，这些机制正是良性脂肪变性进展为脂肪性肝炎和肝纤维化的核心环节。

有随机对照研究显示，受试者每天接受200克果糖，仅仅持续2周，就会出现代谢综合征的特征，同时合并肝酶水平升高。还有一项前瞻性研究发现，在代谢综合征人群中，空腹血清果糖水平的增加与MASLD的患病率增加、肝纤维化分期相关。

关键概念6

对于慢性肝病患者，应常规监测其因膳食摄入量减少或膳食质量不佳所导致的食欲缺乏或营养不良，并根据需要采取适当的营养干预措施。

对于各种病因所致的肝硬化患者，食物摄入量减少和食欲缺乏归咎于多种因素，包括门静脉高压导致的胃轻瘫、腹水，微量营养素缺乏引起的味觉障碍以及味觉减退。多项研究表明，肝硬化患者食欲缺乏与疾病严重程度相关。食欲缺乏也可能由锌等营养素水平下降引起。增龄本身就是食欲缺乏的危险因素，而晚期肝病患者往往年龄较大。

此外，如TNF促炎细胞因子在各种肝病中常升高，可引起食欲缺乏；调节食欲的生长激素释放肽和瘦素，在肝病中也发挥一定作用。晚期肝病患者常见的恶心和腹胀也可能导致食欲缺乏。此外，胃轻瘫常伴有膳食摄入量减少和质量不佳，有报道高达95%的肝硬化患者会出现这种情况。食欲不振合并膳食摄入不足/质量不佳无疑会影响疾病预后。

关键概念7

肠道菌群失调与多种肝病的发生进展相关。

虽然不能直接将肠道菌群失调视作营养不良，但其确与肝病患者的营养状况互相影响。人类消化道中含有超过100万亿个微生物，包括细菌、真菌、病毒和古细菌，以此构成肠道微生物群，并以共生的方式与肠道、肝脏和免疫系统相互作用。有大量证据表明，肠道菌群失调在酒精性肝病（ALD）和MASLD等常见肝病的发生和进展中发挥作用，在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和胆管癌等较为罕见的疾病中亦如此。

在啮齿动物和人类中，酒精会逐渐破坏肠道屏障，增加肠道通透性，致病微生物过度生长，导致细菌、真菌、病原相关分子模式（PAMPs）和内毒素转移到体循环和肝脏中。PAMPs进入门静脉，并通过TLR-4信号通路刺激肝脏产生TNF和其他促炎细胞因子，造成严重炎症反应，进一步刺激纤维化改变。

还有研究发现，在晚期ALD患者中，细胞溶素（粪肠球菌产生）和念珠菌溶素（ECE1基因编码）水平升高，这些毒素可导致肝细胞直接损伤和死亡。粪便中粪肠球菌以及ECE1基因阳性与酒精性肝炎（AH）患者疾病严重程度和死亡率呈正相关。

不仅是ALD，多项研究还发现MASLD/MASH患者中存在小肠细菌过度生长，明确了其与肠道菌群失调之间的关联。但两者在肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍的机制方面存在差异。粪便病毒组移植可以改变微生物群，并在小鼠中引发瘦型/肥胖型的身体表型。此外，MASLD患者摄入任何剂量的酒精都会导致肠道病毒组显著变化。

因此，肠道内细菌、真菌和病毒的改变都与各种类型的肝病相关。另外，MASLD中的肠道代谢物在疾病调节（例如吲哚和短链脂肪酸）或疾病并发症（例如氨与肝性脑病、三甲胺与心脏疾病）中发挥作用。

目前，已有多种靶向肠道菌群失调的疗法用于治疗肝病及其并发症。某些益生菌和粪菌移植，在ALD、MASLD、肝硬化和肝性脑病，以及纠正潜在的饮酒行为方面已初显成效。临床上，利福昔明以及乳果糖已被广泛用于治疗肝性脑病。这些源于临床实践的干预措施进一步证实了肠道菌群失调在肝病及其并发症发生进展中的重要性。

虽然上述措施在肝病/相关并发症方面颇具前景和潜力，然而，针对不同疾病背景且考虑到迥异的研究终点亟需更个体化的治疗方法，因此目前还不能推荐将肠道菌群失调治疗作为肝病/相关并发症（肝性脑病除外）的特定治疗方案。

五、患病率

营养不良在肝病患者中十分常见，并受到疾病类型、严重程度、评估方法以及是否对特异营养素缺乏情况进行评估等因素的影响。

关键概念8

酒精使用障碍（AUD）患者营养不良风险随肝病严重程度的增加而增加，尤其是那些患有严重AH的患者。

之前提到，在AUD患者中，酒精占每日摄入能量的50%，且均为“空热量”，面临蛋白质-能量营养不良以及微量元素和维生素缺乏的风险。许多超重和肥胖的ALD患者同时并发营养不良/肌少症，与没有肌少症的肝硬化患者相比，这些患者的肌少症性肥胖与更高的死亡率相关。

因此，这部分人群出现营养不良可能是由肥胖以及酒精提供的“空热量”共同导致。尽管有一些研究表明无肝病的AUD患者存在营养不良，但更多的证据显示，随着ALD的发生进展，营养不良的风险会增加，且患病率会随着ALD严重程度的增加而上升。

关键概念9

营养不良和肌少症通常随着肝病进展而加重。

来自全球范围内多项研究表明，与轻症患者相比，进展期肝纤维化/肝硬化患者的营养不良更为严重，且与肝病类型无关。有研究报道，随着疾病严重程度的增加，蛋白质消耗显著上升，肌肉功能下降，这一现象独立于减少的能量和蛋白质摄入。

意大利的一项研究报告称，酒精相关性肝硬化和病毒性肝硬化患者中，蛋白质-能量营养不良的患病率、特征和严重程度相当，且营养不良与肝病严重程度相关。美国一项针对门诊腹水患者的研究发现，无酗酒、无AH且胆红素水平低于3mg/dL 的稳定肝硬化患者中，营养不良指标和AH患者相似，提示这些晚期肝硬化患者在无急性炎症时也会出现营养不良。

还有一项队列研究通过生物电阻抗分析计算四肢骨骼肌含量，超声筛查MASLD，最后通过纤维化评分定性严重程度，发现中高纤维化评分的MASLD患者，其骨骼肌含量损失要比低评分的患者更为迅速。综上所述，这些结合不同病因的多项研究表明，肝病的严重程度是这些患者营养不良和肌少症发生进展的关键因素。

六、预后

营养不良对肝病患者的预后有着重要影响。它会同时影响相关并发症和整体死亡率。

推荐意见1. 建议住院的肝硬化患者早期进行口服或肠内营养补充治疗（条件性推荐，证据质量低）。

无论何种病因，肝硬化患者都存在营养不良风险，代偿期肝硬化患者营养不良的患病率为20%，失代偿期中这一比例高达60%。多项随机对照试验结果显示，进行肠内营养补充后，酒精性肝硬化患者的营养指标和肝功能有所改善。

一项关于酒精性肝硬化或AH患者的荟萃分析报道，接受营养补充的患者死亡率更低。荟萃回归分析未发现患者年龄、性别、每日能量或蛋白质摄入量、干预或随访持续时间之间存在任何关联。此外，营养补充与营养状况及肝功能改善、肝硬化并发症（尤其是肝性脑病）的发生率降低相关。

关键概念10

相比于非营养不良患者，罹患营养不良的肝硬化住院患者具有更高的死亡率（住院期间、等待名单期间和移植后）、更长的住院时间、更多并发症和更高的感染风险。

多项研究结果显示，相当一部分肝硬化住院患者存在营养不良，且营养不良与院内死亡率、住院时长、在重症监护病房的天数以及总住院费用相关。合并肌少症的患者研究结果也类似，表现出更长的住院时间以及更高的感染率。但相较于肝移植前无肌少症患者，中位生存期无明显差异。

肌少症虽然与患者等待移植期间更高的死亡率相关，但并不能提升传统MELD评分对死亡率的预测能力。在一项纳入3803名肝硬化患者共19项研究的系统评价中，报告的肌少症患病率在22%~70%。6项研究中有4项显示肌少症与等待移植期间的死亡率相关；11项研究中有6项显示肌少症与移植后的生存率呈负相关。总之，在等待肝移植人群中，存在肝硬化且合并衰弱的患者死亡风险更高。

一项纳入47项队列研究的系统评价显示肝硬化住院患者中营养不良的患病率在5%~100%，这取决于评估营养状况所用的工具以及目标人群。另一项纳入等待肝移植受者研究的汇总数据显示，营养不良与移植前死亡率相关，并且无论使用何种营养状况评估工具，都能得出类似的结果。营养不良还与肝硬化并发症，包括腹水、肝性脑病食管胃和静脉曲张出血相关。

关键概念11

鉴于肌少症会导致肝移植围手术期全程肝硬化患者预后更差，因此需要建立系统化的评估诊疗方案。

如前所述，肌少症是营养不良的主要组成部分，能可靠地预测临床结局，同时反应营养干预措施的效果。许多研究表明，在接受肝移植的肝硬化患者中，营养不良、肌肉功能障碍和肌少症很常见，并且会对肝移植围手术期全程结局产生不良影响。MASLD相关肝硬化是肝移植最常见的适应症之一，肥胖患者中的肌少症性肥胖或肌少症同样会导致不良结局，但由于脂肪蓄积掩盖了肌肉丢失的情况，临床上更难对其做出诊断。

肌少症会导致生存率降低、生活质量下降，并且在出现失代偿事件后的生存结局也更差。营养不良伴肌少症的患者围手术期结局不佳、包括术后住院时间延长、血制品需求更大、术后感染风险及HCC复发率更高。不过目前移植前肌少症对移植结果和移植后长期感染的影响尚不清楚。

还有观点认为，移植前运动能够改善临床预后。然而，运动训练的最佳类型、持续时长、运动强度以及安全性，以及其对预后的影响仍在评估之中。耐力运动能够提升心肺功能，而对于肝硬化患者，抗阻训练可增加肌肉含量和肌肉力量，不过依从性仍是需要关注的问题。

关键概念12

ALD患者，特别是AH患者，应进行饮食评估以确保充足的营养摄入。

推荐意见2. 对于肝硬化或AH患者，建议实施营养补充治疗（条件性推荐，证据质量非常低）。

1948年，Patek等人就已证明，营养丰富的饮食可改善酒精性肝硬化患者的5年预后。随后的研究显示，通过补充营养可以显著改善ALD住院患者的肝功能。西班牙的一项多中心研究发现，给予肠内营养组感染率下降，1年死亡率显著降低。一项20000多名匹配的营养良好和营养不良的患者中，营养不良可导致局部和全身感染率/死亡率增加。对AH和酒精性肝硬化营养治疗的荟萃分析显示，随着营养补充，死亡率和门体分流性脑病（PSE）有所改善。

七、营养治疗/干预措施

营养治疗既能影响营养状况，也能影响疾病并发症和预后。饮食中微量营养素摄入减少、吸收不良和排泄增加，都可能导致营养状态不佳，促进肝病及并发症的发生进展。

硫胺素（维生素B1）是一种水溶性维生素，参与神经传导的启动，也是氨基酸和碳水化合物代谢相关酶的重要辅助因子。研究发现，由于饮食摄入不足，乙醇直接影响胃肠道吸收硫胺素，硫胺素缺乏在酒精相关性肝硬化患者中尤为普遍。硫胺素缺乏可导致周围神经病变或心脏疾病（脚气病）或以眼球震颤、眼外肌麻痹、共济失调和意识模糊为特征的神经系统损害（韦尼克脑病）。作为一种内科急症，韦尼克脑病常需要通过静脉输注硫胺素来紧急纠正。

维生素A在从视觉功能到基因转录的多种代谢途径中发挥关键作用。肝脏是维生素 A 的主要储存部位（占90%），其中大部分存在于肝星状细胞中。研究表明，超过60%的肝硬化患者血清维生素A水平较低，部分患者存在自身未察觉的暗适应功能受损。髓内注射视黄醇棕榈酸酯后可改善患者的夜视能力，进一步证明了这种营养缺乏的功能性本质。重要的是，视黄醇结合蛋白（维生素A的载体蛋白）在肝脏中合成，因此肝病中其血清浓度经常较低，这可能会增加补充维生素A时肝毒性的风险。因此，对肝病/肝损伤患者进行补充时须谨慎评估。

在一些特殊肝脏疾病中，例如肝豆状核变性和胆汁淤积性肝病（包括PBC），铜过量所致的肝毒性和肝纤维化已有充分文献记载。铜毒性机制复杂，包括氧化应激。铜也是肝脏中许多生理过程（正常的线粒体呼吸、铁和脂质代谢、自由基解毒以及结缔组织交联）必需的微量元素。美国人膳食中的铜水平处于边缘性缺乏状态，而过量摄入果糖可能会加重铜的缺乏，并在实验动物中诱发代谢综合征和MASLD（雄性动物更易受影响）。此外，有研究发现MASH患者的肝脏铜含量降低。因此，应同时关注肝脏疾病中铜过量和铜缺乏的情况。

镁在碳水化合物代谢和胰岛素抵抗中起着重要作用。镁缺乏可导致肌肉痉挛，这也是肝硬化患者常诉的不适症状。其他与肝病相关的微量元素还包括锰、硒（具有潜在的抗氧化功能）和铬（与葡萄糖耐量有关）。锰通过胆汁途径排泄，可沉积在大脑中，尤其是基底神经节，继而引发脑病和类似帕金森病表现的锥体外系症状。

关键概念13

慢性肝病中补充维生素D的证据有限；但如果维生素D水平偏低，适量补充可能会给骨骼和肝脏带来健康益处。

维生素D缺乏在肝硬化患者中很常见，与骨量减少、骨质疏松、感染、死亡以及HCC的风险增加相关。在一项针对慢性乙型肝炎感染患者的研究中，患者的平均25-羟基维生素D3[25-(OH)D3]水平显著低于健康对照组，且与白蛋白水平呈正相关。77.6%的肝硬化患者存在维生素D缺乏的情况。随着Child-Pugh分级严重程度的增加，25-(OH)D3水平显著降低，且与MELD评分和肝衰竭死亡率呈负相关。在伴有腹水和自发性细菌性腹膜炎的肝硬化患者中，维生素D水平显著偏低，是发生感染和死亡的独立预测指标。

有关PBC女性患者的一项研究发现，与年龄和绝经状态相匹配的健康女性相比，骨质疏松症的患病率以及骨矿物质密度的年流失率无明显差异，且与肝病的严重程度无关。在一项针对肝硬化患者的随机试验中，补充维生素D一年后，25-(OH)D3水平显著升高，但腰椎和髋部的骨矿物质密度平均差异无显著变化。钙、促甲状腺激素、甲状旁腺激素、游离甲状腺素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、骨特异性碱性磷酸酶水平以及生活质量方面均无显著变化。

还有荟萃分析表明，对于没有已知维生素D缺乏、骨质疏松症或既往骨折的成年人，单独补充维生素D或联合钙剂对骨折发生率没有影响。在另一项荟萃分析中，每日补充800至1000毫克维生素D可降低骨质疏松性骨折和跌倒的风险，而每日补充量小于800毫克或大于1000毫克则未表现出差异。

尽管补充维生素D3在慢性肝病的动物模型中观察到有益疗效，但其对人肝硬化和HCC发生的预防作用仍不明确。在一项纳入ALD患者的试验中，对于Child-Pugh A级和B级患者，每天补充1000 IU的胆钙化醇可在6个月内显著提高维生素D水平，Child-Pugh C级患者在一年后病情有所改善，表现为评分降低。

重要的是，患者在不同分级中的分布也发生了变化。7名C级患者中2名转变为A级，4名转变为B级。17名B级患者中，11名转变为A级。另外还有小部分临床试验表明补充维生素D能增强成年人对自发性细菌性腹膜炎的防御能力，并降低死亡率。

推荐3. 对于无肝硬化的MASH患者，建议每日服用800 IU天然维生素E（条件性推荐，证据质量低）。

有小型研究显示，每日给予400-1200 IU维生素E，平均治疗5.2个月，可以显著降低血清ALT和AST水平。随后在无糖尿病和肝硬化的MASH患者中开展了两项安慰剂对照的随机试验（每日给予800 IU天然维生素E，持续96周），一项试验的对象为儿童，另一项为成人。

试验结果显示，无论是对于成人还是儿童，服用维生素E的患者组织学改善率显著高于安慰剂组。此外，成人和儿童组的血清ALT水平均有所改善，但由于安慰剂组儿童ALT水平也显著改善，故而维生素E对儿童组ALT的改善情况无统计学意义。在2型糖尿病患者中，每日单独使用800 IU天然维生素E对MASH的缓解有一定益处，并且与吡格列酮联合应用时效果更佳。

一项纳入小样本研究的荟萃分析表明，维生素E治疗可降低ALT和AST水平，并改善除纤维化外的大多数肝脏组织学表现。更有研究发现，接受维生素E治疗的，患有MASH糖尿病/非糖尿病患者均表现出更高的无移植生存率以及更低的失代偿风险。

不过并非所有患者都能从维生素E治疗中获益，而且已发现一些与维生素E反应性相关的遗传多态性。结合珠蛋白2等位基因与维生素E反应性相关，而结合珠蛋白1等位基因纯合的患者在脂肪变性和炎症方面并不能从维生素E治疗中获益。脂肪酸去饱和酶变异体在维生素E反应性中发挥作用，维生素E可能通过一种对氧化敏感的途径降低DNL，该途径可调节固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）的激活，而SREBP1c是DNL相关酶的关键转录调节因子。

维生素E在欧洲的使用仍相对较少，但基于这些早期的临床试验结果，美国MASH患者服用维生素E更为普遍。然而，有荟萃分析报道高剂量的维生素E可能会增加全因死亡率，这也使人们对MASH患者常规使用维生素E有所顾虑。目前，对于每日服用剂量小于1000 IU的患者并未明确相关负面影响。

此外，还有大型观察性研究指出，高剂量的维生素E会增加出血风险，尤其是出血性卒中，并且会增加前列腺癌的风险，但是这些发现尚未在前瞻性研究中得到证实。总之，在开始使用维生素E之前，应向患者告知长期高剂量（如每日800 IU）的潜在风险以权衡利弊。

关键概念14

关键概念14. 对于肝病和低锌血症和/或锌缺乏症状的患者，应考虑补充锌。

锌是正常细胞生长、发育和分化必需的重要微量元素。它参与DNA合成、RNA转录以及细胞分裂和活化。锌是许多含锌蛋白质和酶的重要组成成分，其中包括至关重要的锌转录因子，比如对肝细胞正常功能发挥关键作用的肝细胞核因子4α。锌还促进肌肉和肝脏的铵代谢以及氨清除。日本临床营养学会发布了诊断锌缺乏的实用指南，其中最重要的诊断依据是低锌血症和/或锌缺乏的临床表现。血清锌水平低于60 μg/dL为锌缺乏，处于60-80 μg/dL为边缘性锌缺乏。锌缺乏的体征/症状包括皮炎和味觉障碍等。

由于饮食中锌摄入减少、尿中锌排泄增加、某些锌转运体的激活以及肝脏金属硫蛋白的诱导产生，不同类型的肝病患者都极可能出现锌缺乏或锌代谢改变的情况，有研究报道其患病率甚至高达84%~96%。锌缺乏在Child-Pugh评分B/C级和MELD评分≥ 15分的肝硬化患者中极为普遍，且与肝病的严重程度、感染、较低的无肝移植生存率以及营养不良风险相关。

而补充锌剂可稳定肠屏障功能、降低内毒素血症、减少促炎细胞因子的产生、减轻氧化应激以及抑制肝细胞凋亡，从而缓解或减轻ALD的发生进展，还能够逆转肝病患者锌缺乏的体征和临床症状，改善葡萄糖代谢、IGF-1浓度以及肝脏生化指标等。

锌缺乏在ALD的发生进展中也起到一定作用。在一项关于重度饮酒患者（每天饮酒量≥ 10杯）的研究中，低锌血症组患者的肝酶水平显著升高，白蛋白水平显著降低，这表明低锌血症可能加剧早期ALD的发生。Himoto等人通过聚普瑞锌治疗缓解了慢性丙型肝炎患者的无创纤维化指标。Matsuoka等人对慢性丙型肝炎患者给予聚普瑞锌（150mg，每日两次，持续3年）长期治疗后，也观察到肝酶水平的下降。

锌缺乏与PSE相关，而补充锌剂可改善相关病情。严重的锌缺乏本身亦导致精神障碍和肝性脑病，且锌缺乏可预测轻微肝硬化患者出现显性肝性脑病的风险以及死亡率。锌代谢与氨代谢密切相关，补充锌剂可改善晚期肝硬化患者肝脏对氮的清除能力，但并不能降低PSE的发生率。另外，如果使用锌剂治疗，建议每日口服锌元素不超过50mg，并且应随餐服用，以减少恶心和铜缺乏等潜在副作用。

推荐4. 建议慢性肝病患者每日饮用咖啡≥ 2杯为宜，以降低肝纤维化进展和HCC发生的风险（条件性推荐，证据质量低）。

在过去二十年间，有多项研究表明定期饮用咖啡与积极的健康结局相关。研究显示，饮用咖啡与脂肪肝、晚期肝纤维化甚至HCC呈负相关，大型流行病学研究表明，饮用咖啡的人群罹患肝硬化和HCC的风险似乎也较低，不过通过动物实验探究潜在作用机制的证据尚不明确。关于咖啡因是否作为这些获益的主要成分，目前仍存争议。

一些研究报告称，即使是不含咖啡因的咖啡也有积极作用，这表明除咖啡因外其他成分可能同样发挥益处。咖啡因在肝脏中代谢，其分解产物的水平与肝病严重程度相关。所以，如果咖啡因代谢产物属于有益成分，那肝病患者从中获得的好处有限。饮用咖啡还与表观遗传效应相关，而这种效应可能有益于肝脏健康。咖啡中还含有兼具抗氧化和抗炎特性的多酚类物质如绿原酸，可能参与咖啡对肝脏健康的正面影响。各种类型的肝脏疾病患者，从丙型肝炎到MASLD再到ALD，甚至HCC，似乎都能从饮用咖啡中获益，但并不能预防其他常见类型的癌症。

上述效果似乎还存在一定的剂量反应关系，通常认为2至4杯咖啡是最佳饮用量，不过还需进一步的研究来阐明咖啡有益于肝脏的作用机制和剂量阈值。

关键概念

15. 调整生活方式可以减少MASH患者的不良临床结局。无论疾病的严重程度如何，都应鼓励患者进行生活方式的改变。

16. 现有数据认为调整生活方式对肝纤维化的逆转作用是有限的。

肝纤维化程度是预测MASH患者临床预后的主要因素。通过饮食和运动进行生活方式调整不仅是MASLD/MASH的治疗基础，也是改善其相关代谢共病和心脏代谢健康的基础。通过生活方式的改善，实现≥ 10%的体重减轻可使脂肪性肝炎消退，并改善肝纤维化。虽然大多数患者在结构化的干预措施下能实现一定程度的减重，但仅有不足10%的患者在1年后能实现有效减重，其中不到一半的患者在干预5年后仍能维持，这凸显了持续营养支持和生活方式调整的必要性。

每周至少进行5次、总计150分钟规律的中等强度运动，或每周体力活动时长增加超过60分钟，可预防或改善MASLD/MASH。不过要实现MASH的消退，则需要更剧烈的运动，甚至有研究表明更高强度的运动可减轻肝纤维化。

将饮食调整和体力活动结合起来，可观察到肝内脂肪减少程度与干预强度呈正相关。即使是患有MASH相关晚期肝纤维化或肝硬化的患者，规律的体力活动也可降低门静脉压力，并改善衰弱、肌少症和生活质量。美国NHANES数据分析显示，体力活动（活动量和强度）与全因死亡率呈剂量依赖性非线性关联，而饮食质量与全因死亡率呈剂量依赖性线性关联。

关键概念17

对于有液体潴留的肝硬化患者，当血清钠低于126 mEq/L时，可能需要限制水摄入。

推荐5. 对于正在接受利尿剂治疗的肝硬化和腹水患者，无法推荐或反对严格的低钠饮食（证据不足，不推荐）。

约50%的失代偿期肝硬化患者存在液体潴留，表现为腹水和/或下肢水肿，这是肝硬化最常见的并发症。肝硬化患者中、重度液体潴留是导致反复住院和医疗资源消耗的常见原因。

美国肝病研究协会建议，对于肝硬化合并临床显性腹水的患者，首先需采用适量低钠饮食（每日2g盐，即88 mmol钠）联合利尿剂（螺内酯±呋塞米）。考虑到低钠饮食适口性较差且可能导致营养不良，已有多项随机研究探讨可允许的最大钠摄入量。有研究数据显示，低钠饮食患者在14天时出现明显的体重减轻、腹围缩小以及食欲改善，但90天时却和对照组无显著差异，但有生存率改善的趋势（P=0.09）。

另一项随机临床试验中，在利尿剂优化治疗下，更严格的低钠饮食并不能进一步提升腹水消退的成功率。还有研究观察到，不限钠饮食组腹水消退率更高，出院时间更短；而低钠组在住院期间血清钠水平更低，且肾功能损伤发生率升高。尽管现有证据显示低钠饮食有一定益处，但存在钠摄入量不同，结论矛盾且数据有限的问题，需要更大样本量、设计严谨的研究来明确肝硬化液体潴留患者的限钠阈值。

关于液体限制，目前在肝硬化患者腹水和液体潴留的管理中尚无高质量的随机对照研究。由于肝硬化患者的液体潴留是伴随钠潴留的被动性过程，因此在腹水管理中无需常规限制液体摄入。不过适当控制钠摄入，优化利尿剂剂量足以有效管理腹水。然而，当血清钠因稀释性低钠血症或等渗性低钠血症降至125 mEq/L以下时，仍建议进行液体限制。

推荐6. 不建议限制失代偿期肝硬化和肝性脑病患者的蛋白质摄入（条件性推荐，证据质量极低）。

肠道菌群通过食物蛋白质合成的氨需在肝脏中转化为尿素才能被清除。然而，失代偿期肝硬化患者肝功能受损，导致肝性脑病风险增加。因此，临床上通过限制蛋白质摄入以减少底物供应，尽量减少氨的合成。然而，限制蛋白质摄入会加重营养不良和肌少症，使得骨骼肌对氨的清除减弱，进一步加剧高氨血症。有研究发现，逐渐增加的蛋白质限制饮食和正常蛋白质饮食患者的肝性脑病结局无差异，且低蛋白摄入组患者的蛋白质分解程度高于正常蛋白摄入组。

还有研究发现，肝硬化患者在摄入蛋白质餐后，血浆氨基酸水平与正常人相似，但异亮氨酸、亮氨酸和酪氨酸水平较健康受试者升高更明显，不过所有肝硬化患者均未出现隐性肝性脑病。此外，有研究分析了包括蛋白质摄入在内的食物摄入量与肝性脑病的关系，63%的患者在入组时存在一定程度的肝性脑病，且随着时间推移其发生率降低，低蛋白摄入与肝性脑病恶化独立相关，入组时轻度营养不良与肝性脑病改善独立相关。

推荐7. 建议肝硬化和肝性脑病患者在营养补充时，尽量选择植物蛋白（条件性推荐，证据质量低）。

食物中蛋白质是肠道产氨的主要来源，而氨在肝性脑病的发生和/或管理中起主要作用。与动物蛋白相比，植物蛋白精氨酸（可增加尿素生成）和纤维含量更高（在结肠内形成酸性环境，促进粪便中氨的排泄），且蛋氨酸和色氨酸含量较低。这使得循环中氨和硫醇水平降低，削弱它们对于诱发肝性脑病的作用。

有几项研究表明植物蛋白与病情改善有关，也有研究表明动植物蛋白间没有差异。但上述研究距今已超过25年，样本量较少，并且采用了不同的干预方案。印度的一项随机对照研究将肝硬化伴轻微肝性脑病的患者随机分为两组，6个月后，补充植物蛋白组与非营养补充组相比，肝性脑病有所改善。

推荐8. 建议在肝硬化和肝性脑病患者标准化治疗的基础上加用支链氨基酸（强烈推荐，证据质量中等）。

支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸是必需氨基酸，无法在肝脏中合成。肝硬化合并肝性脑病的患者中，氨基酸比例发生改变，表现为支链氨基酸水平降低而芳香族氨基酸水平升高。支链氨基酸通过提供碳原子补充α-酮戊二酸——该物质被消耗用于生成谷氨酸，这是将氨转化为谷氨酰胺的关键底物。补充支链氨基酸还能抑制肝硬化患者的蛋白质分解，从而增加肌肉含量，有助于氨的肝外解毒。

Cochrane小组对16项随机对照试验进行的系统评价和荟萃分析显示：口服支链氨基酸的患者中肝性脑病改善的合并风险比为0.67（95% CI 0.52-0.88）；而静脉注射支链氨基酸患未见显著效果。排除5个以乳果糖或新霉素为对照的临床试验后，支链氨基酸组患者死亡风险降低24%（RR 0.76，95% CI 0.63-0.92）。

尽管研究中未观察到严重不良反应，但需留意恶心和腹泻等副作用。考虑到肝脏疾病和肝性脑病的改善抵消了这些不良反应，SF-36量表评估显示支链氨基酸组与对照组的生活质量无显著差异。

推荐9. 建议肝硬化患者晚上加餐，以改善BMI、瘦肌肉组织，并降低腹水和肝性脑病的风险（强烈推荐，证据质量中等）。

Patek等的研究显示，与常规饮食组相比，"营养强化饮食"可显著改善肝硬化患者的5年预后。门诊患者通过补充肠内营养制剂（1000大卡热量，34克蛋白质）可显著提高蛋白质摄入并减少住院次数。ALD患者经肠内营养补充后，营养状态和免疫功能均有所改善。一项日本研究评估不同病因肝硬化患者，接受注册营养师评估后，进行了个体化营养干预与标准护理：经过约5年随访，结果发现接受营养咨询的患者（尤其是Child-Pugh A级患者）生存率显著提高。

夜间加餐与少食多餐是肝病患者门诊营养管理的重要手段。健康肝脏通过糖原储存功能，在饥饿超过48-72小时后可通过糖原分解为机体供能。而肝硬化患者因糖原储备减少，仅12小时空腹即可导致脂肪/蛋白质氧化增加及糖异生。禁食期间肌肉蛋白分解增加与合成减少共同导致合成代谢抵抗，引发负氮平衡和肌少症，导致临床结局进一步恶化。

有研究发现，夜间组（晚9点至早7点补充710大卡营养）在3、6、12个月时的总体蛋白量较基线显著提升，而日间组（早7点至晚9点补充相同能量）未见类似改善。还有很多针对不同病因、人群、干预时长（1个月短期或更长）、时间节点、能量及蛋白质成分（普通蛋白或支链氨基酸）的研究进一步验证了夜间加餐的益处。但这些研究普遍存在非随机设计、样本量小、缺乏对照组、未实施盲法等局限性。

一项系统评价显示，夜间加餐虽能减少肌肉蛋白分解、改善负氮平衡和生活质量，但对骨骼肌含量的影响结果不一致，且对无肝移植生存率没有改善。另一项荟萃分析表明，夜间加餐组可显著改善肝功能指标和腹水/肝性脑病等并发症。

值得注意的是，睡前加餐可能会影响血糖水平并加重胃食管反流。清醒状态下每3-4小时少量进餐，也就是少食多餐，同样有助于维持营养状态。足量的早餐还可改善肝硬化患者认知功能测试结果。不过这些结论还需要更大规模的长期随访随机研究来验证。

八、结论

本指南针对营养不良的定义包括营养不足和营养过剩，涵盖了宏量营养素和微量营养素的缺乏。营养不良通常随着肝病严重程度的加剧而恶化，且往往是预后不良的标志。目前这一领域的知识尚存重大空白，与肝病相关的营养不良研究规模有限，且营养干预措施的随机对照研究极为匮乏。

因此，本指南提供的更多是临床指导和建议。随着对营养与肝病，以及营养与微生物组和肝病之间相互作用的深入了解，进行更多设计精良的大规模肝病与营养相关的研究/临床试验，对这部分患者制定营养治疗的“个性化方案”不无裨益。