免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然在多种癌症治疗中显示出显著效果，但其响应率仍有限，且可能引发免疫相关不良事件（irAEs），因此迫切需要开发能够预测治疗反应的生物标志物。自身抗体（AAbs）作为免疫系统的重要组成部分，在自身免疫性疾病中已有广泛研究，近年来越来越多的证据表明，它们在癌症的发生、发展及治疗反应中也扮演着关键角色。尤其是在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，预先存在的自身抗体与治疗响应及irAEs的发生之间存在关联。罕见肿瘤由于发病率低、研究样本少，其在免疫治疗中的生物标志物研究尤为缺乏。本研究旨在通过高通量自身抗体检测技术，分析罕见肿瘤患者在接受pembrolizumab（抗PD-1单抗）治疗前的自身抗体谱，探索其与临床获益（CB）、无进展生存期（TTP）和总生存期（OS）之间的关联，为个体化免疫治疗提供新的预测工具。

研究共纳入41例接受pembrolizumab治疗的罕见肿瘤患者，以及53例年龄和性别匹配的健康对照（HCs）。患者血浆样本采集于治疗前，并通过Oncimmune公司的SeroTag多重抗体检测技术，对包含1168种抗原的免疫肿瘤阵列进行自身抗体水平检测。检测结果以中位荧光强度（MFI）表示，经质量过滤后保留879个高反应性抗原用于后续分析。临床响应根据免疫相关实体瘤疗效评价标准（irRECIST）进行评估，将完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）持续≥6个月定义为临床获益（CB）。TTP定义为从开始治疗至疾病进展的时间，OS定义为从治疗开始至任何原因死亡的时间。统计方法包括显著性分析微阵列（SAM）用于筛选与CB相关的自身抗体，Cox比例风险模型和Kaplan–Meier分析用于评估AAbs与TTP和OS之间的关联。

研究结果显示，与健康对照相比，罕见肿瘤患者在基线时多种自身抗体水平显著升高，其中包括针对干扰素α（IFNA）抗原（如IFNA1、IFNA5、IFNA16）、神经调节蛋白1（NRG1）、TRIM21（亦称Ro52）、腺瘤性结肠息肉蛋白（APC）以及血管内皮生长因子A（VEGFA）的抗体。在41例患者中，10例（24%）达到临床获益，27例（66%）为疾病稳定不足6个月或疾病进展，4例（10%）无法评估。全组中位TTP和OS分别为2.3个月和8.6个月。通过SAM分析，发现8种基线自身抗体与临床获益呈正相关，其中包括抗DNA连接酶3（LIG3）、抗杆状病毒IAP重复蛋白6（BIRC6）和抗联会复合体中央元件蛋白1（SYCE1）等。进一步生存分析显示，抗LIG3抗体与更长的TTP和OS显著相关，抗BIRC6抗体与更长的TTP相关，突显了这些抗体作为良好预后指标的潜力。

图1：罕见肿瘤患者与健康对照中阳性自身抗体的热图

此外，研究还识别出22种与TTP显著相关的自身抗体，其中5种（如抗MMP7、抗PRKCA、抗LIG3和抗BIRC6）与TTP延长相关，而17种（如抗GRB2和抗SUFU）与TTP缩短相关。在OS分析中，17种自身抗体显示出显著关联，其中5种（如抗SNRPA、抗LIG3和抗MCAM）与OS延长相关，12种（如抗PLD3、抗SUFU、抗KRAS和抗TP53）与OS缩短相关。值得注意的是，抗SUFU、NRG1、PTPRR、ADRA1A和TOLLIP的自身抗体均与较短的TTP和OS相关，提示它们可能作为预后不良的标志物。而抗LIG3抗体是唯一一个同时与较长TTP和OS相关的指标，表明其在预测免疫治疗响应中具有独特价值。

本研究还发现，这些与预后相关的自身抗体所靶向的抗原广泛分布于细胞内（如TP53、LIG3、BIRC6）、膜相关（如ADRA1A、NRG1、MCAM）和细胞外（如MMP7、ANGPT2）蛋白。尽管在生理状态下自身抗体难以触及细胞内抗原，但在肿瘤细胞应激或死亡过程中，这些抗原可能被释放并被免疫系统识别，进而引发体液免疫应答。自身抗体可通过Fc段与Fcγ受体（FcgR）结合，促进抗原提呈和T细胞激活，增强抗肿瘤免疫；另一方面，某些自身抗体也可能通过形成免疫复合物介导慢性炎症或免疫抑制，影响治疗响应。

研究的局限性包括样本量较小、肿瘤类型异质性高以及缺乏独立验证队列，这些因素限制了结果的普适性。此外，自身抗体与免疫相关不良事件（irAEs）之间的关联尚未分析，这将是未来研究的重要方向。尽管如此，本研究通过严谨的实验设计和统计分析，首次系统描绘了罕见肿瘤患者的自身抗体谱，并揭示了其与抗PD-1治疗响应之间的潜在联系，为今后开展更大规模的转化研究和临床试验奠定了基础。

图：与临床获益相关的自身抗体热图

综上所述，本研究通过高通量自身抗体检测技术，发现罕见肿瘤患者中存在一系列与免疫治疗响应及生存结果相关的自身抗体，尤其是抗LIG3和抗BIRC5抗体与良好预后相关。这些发现为自身抗体作为预测生物标志物在癌症免疫治疗中的应用提供了新的依据，未来需在大规模队列中进一步验证并探索其机制。

原始出处：

Derbala, M. H., Hajjar, J., Stephen, B., Gurses, S. A., Kwiatkowski, E., Budde, P., ... & Nsing, A. (2025). Autoantibody profiling to predict response to the anti-PD-1 therapy, pembrolizumab, in rare tumors. ESMO Open, 10(8), 105518. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.105518

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