慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种异质性疾病，根据鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞浸润程度可分为嗜酸性粒细胞型（EOS-NP）和非嗜酸性粒细胞型（nEOS-NP），其中EOS-NP以2型炎症反应为特征，表现为白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13等高表达及嗜酸性粒细胞浸润。肥大细胞在CRSwNP的发病机制中扮演关键角色，尤其是在IL-33刺激下可显著促进2型炎症反应。近年来研究发现，微小RNA（miRNA）在炎症调控中具有重要作用，其中miR-221-3p在CRSwNP患者中表达上调，但其具体功能尚不明确。本研究旨在探讨miR-221-3p在CRSwNP中对肥大细胞功能及其介导的炎症反应的调控机制。

研究团队收集了12例对照者的筛窦组织和40例CRSwNP患者的鼻息肉组织，通过实时定量聚合酶链反应（qPCR）检测miR-221-3p及多种细胞因子的表达水平，Western blotting分析P65和ERK信号通路蛋白的活化情况，并采用荧光原位杂交（FISH）与免疫荧光（IF）共定位技术确定miR-221-3p的细胞分布。此外，利用生物信息学预测和双荧光素酶报告系统验证miR-221-3p的靶基因，并通过在人肥大细胞系LUVA中进行miRNA模拟物/抑制剂的转换及慢病毒介导的基因敲降实验，进一步探索miR-221-3p及其靶基因KIT在IL-33诱导的肥大细胞活化中的作用。

结果显示，miR-221-3p在CRSwNP组织中的表达显著高于对照组，且在EOS-NP和nEOS-NP中均呈上调趋势，但其在两组间无显著差异。通过FISH与免疫荧光共定位技术，研究发现miR-221-3p主要表达于肥大细胞中。相关性分析表明，miR-221-3p与IL-4、IL-5和IL-13的表达呈负相关，尤其在EOS-NP中相关性更为显著。在体外实验中，IL-33刺激可诱导肥大细胞中miR-221-3p的表达，并随时间延长其表达量逐渐上升；同时，IL-33还能显著促进IL-5、IL-13和肿瘤坏死因子（TNF）的mRNA表达，以及ERK1/2和P65信号通路的激活。通过转换miR-221-3p模拟物或抑制剂，研究发现miR-221-3p可抑制IL-33诱导的上述细胞因子表达及信号通路活化，而抑制内源性miR-221-3p则产生相反效应，表明其负向调控肥大细胞的炎症反应。

图：miR-221-3p在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中的表达与定位

进一步机制研究表明，KIT是miR-221-3p的直接靶基因。双荧光素酶报告实验证实miR-221-3p可通过结合KIT mRNA的3′-UTR区域抑制其表达；在CRSwNP组织中，KIT mRNA表达下调，且与miR-221-3p水平呈负相关。免疫荧光结果显示，在EOS-NP的肥大细胞中，尤其位于上皮内及基质上皮交界区的细胞，KIT信号显著缺失。功能实验表明，KIT敲降或使用其配体干细胞因子（SCF）预处理均可影响IL-33诱导的细胞因子产生及ERK/P65通路活化，说明KIT是IL-33信号通路中不可或缺的组分。最后，救援实验证实，在KIT敲降的肥大细胞中，miR-221-3p抑制剂对IL-33诱导的炎症反应的增强作用被取消，表明miR-221-3p主要通过靶向抑制KIT表达从而负调控IL-33信号通路。

本研究系统阐述了miR-221-3p在CRSwNP中通过靶向KIT抑制肥大细胞中IL-33诱导的2型炎症反应的作用机制。miR-221-3p的表达上调可减弱ERK和NF-κB信号通路的活化，进而抑制IL-5、IL-13和TNF等关键炎症因子的产生，提示其可能作为CRSwNP中一种内源性的负反馈调控因子。该发现不仅深化了对CRSwNP发病机制的理解，也为开发以miR-221-3p或KIT为靶点的治疗策略提供了实验依据。

原始出处：

Liu, R., Zhou, J., Zhou, J., Liu, F., Liu, Y., Meng, J., Ba, L., Xiao, H., Liu, S., Zhang, N., Bachert, C., & Du, J. (2025). MiR‐221‐3p Attenuates IL‐33‐Induced Mast Cell Cytokine Expression by Targeting KIT. International Forum of Allergy & Rhinology, 15, 837–850. https://doi.org/10.1002/alt.23588

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