在经典免疫学研究中，主要组织相容性复合体（MHC）分子因其在抗原呈递和免疫应答中的核心作用而被广泛研究。尤其是MHC-Ia分子，它们通过向CD8⁺ T细胞呈递抗原，维持了适应性免疫的重要环节。然而，MHC-Ia分子的高度多态性带来了一个重大挑战：个体间差异显著，使得通用型疫苗和免疫治疗的研发受到限制。

近年来，研究者将目光转向非经典的MHC-Ib分子，尤其是MHC-E。MHC-E在人群中高度保守，几乎没有多态性，不仅能通过与NK细胞和部分T细胞受体相互作用调控先天免疫，还能直接呈递抗原参与适应性免疫。这一独特的“双重身份”，使其成为突破传统瓶颈、实现普适性疫苗与免疫治疗的重要新方向。

近日，美国俄勒冈健康与科学大学的Klaus Früh和Louis J. Picker等人在《Nature Reviews Immunology》期刊上发表了一篇题为：Targeting MHC-E as a new strategy for vaccines and immunotherapeutics的论文，该综述正是围绕MHC-E的结构与功能、其在天然免疫和适应性免疫中的作用，以及其在癌症治疗与疫苗研发中的潜在价值展开。

MHC-E的特性

论文首先介绍了MHC-E的分子特征。与高度多态的MHC-Ia不同，MHC-E在进化上保持了高度保守，仅存在极少的等位基因差异。其主要功能是结合来源于MHC-Ia信号肽的VL9肽，并在细胞表面形成复合物。这种保守性意味着无论个体的MHC-Ia型别如何，MHC-E都能在免疫过程中发挥稳定作用，因此为开发“通用性”免疫干预措施提供了理论基础。

MHC-E调控的天然免疫受体

接下来，论文深入分析了MHC-E在天然免疫中的作用机制。MHC-E通过与NK细胞上的抑制性受体NKG2A和激活性受体NKG2C结合，决定了NK细胞的功能状态。同时，部分γδ T细胞和CD8⁺ T细胞也受到其调控。这样的双重调节机制既是病原体实现免疫逃逸的重要途径，也是研究者利用MHC-E增强宿主防御力的潜在突破口。

图1：HLA-E的天然和适应性受体

癌症中的MHC-E靶向策略

在癌症免疫环境中，MHC-E常常高表达，而经典MHC-Ia分子被下调，帮助肿瘤逃避免疫监视。论文指出，可以通过阻断HLA-E与NKG2A的结合来解除对NK细胞和T细胞的抑制，从而提升抗肿瘤效应；另一方面，NKG2C⁺ NK细胞可直接攻击MHC-E高表达的癌细胞。这些发现提示，MHC-E可能成为新的癌症免疫治疗靶点，尤其在与免疫检查点抑制剂联合时展现更大潜力。

图2：靶向表达HLA-E的肿瘤细胞或感染细胞

MHC-E限制性的适应性T细胞应答

除了在先天免疫中的作用，MHC-E还能够直接向T细胞受体呈递抗原，从而激活CD8⁺ T细胞。尤其在病毒感染情境下，某些非典型抗原片段能够通过MHC-E呈递，诱导特异性的T细胞反应。这说明MHC-E不仅是免疫调控的参与者，还能作为抗原呈递分子拓展适应性免疫的范围。

诱导MHC-E限制性T细胞

在疫苗研发方面，论文重点讨论了巨细胞病毒（CMV）载体的应用。研究发现，CMV载体能有效诱导MHC-E限制性的CD8⁺ T细胞，这些细胞在非人灵长类动物模型中对包括HIV/SIV、结核、疟疾以及某些肿瘤在内的疾病表现出显著的保护效果。与传统疫苗依赖MHC-Ia不同，这种免疫应答覆盖广泛且不受个体间MHC差异的影响，显示出研发普适性疫苗的巨大潜力。

图3：HLA-E结合非VL9肽的过程

【总结与展望】

最后，论文总结道，MHC-E作为连接先天免疫与适应性免疫的关键枢纽，为疫苗和免疫治疗开辟了新的方向。通过靶向其受体，可以增强NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性；通过利用CMV载体诱导MHC-E限制性的T细胞，可以实现广泛而强效的免疫保护。尽管目前仍存在如何高效诱导反应、避免免疫抑制等挑战，但相关研究已进入临床阶段，显示出令人期待的前景。未来，MHC-E有望成为推动广谱性疫苗与新型免疫治疗的重要突破口。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41577-025-01218-6