前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。目前，血清前列腺特异抗原（PSA）检测是临床最常用的筛查手段。尽管其具有较高的敏感性，但特异性不足，导致大量良性前列腺疾病（如良性前列腺增生BPH和前列腺炎）被误判为恶性，引发不必要的经直肠超声引导下穿刺活检，带来医疗负担、并发症风险及患者焦虑。

因此，临床上迫切需要一种非侵入性、高灵敏度且高特异性的生物标志物，以提高早期诊断准确性，减少过度诊疗。尿液作为一种易于采集、可重复获取的生物样本，近年来在液体活检领域备受关注。虽然已有如PCA3等尿液标志物获得FDA批准，但其在PSA水平正常人群中的敏感性较低，且难以有效区分前列腺癌与良性病变，限制了其广泛应用。

本研究旨在开发并验证一种基于前列腺癌患者手术前后的尿液样本及健康人的尿液样本，筛选出由三种生物标志物组成的检测 panel，分别为 TTC3、H4C5 和 EPCAM，实现对前列腺癌的无创、精准识别，尤其在PSA阴性或灰区患者中提升诊断效能，并探索其生物学机制，为未来临床转化和治疗靶点开发提供依据。

研究人员采用多中心前瞻性设计，纳入健康对照、经病理确诊的前列腺癌患者以及良性前列腺疾病（BPH和前列腺炎）患者，收集其初诊时的自然排尿样本，确保检测流程简便、可推广。

标志物筛选：通过RNA测序分析尿液脱落细胞中的转录组，筛选出50个候选基因；结合差异表达分析与文献验证，最终确定三个在前列腺癌中显著高表达的基因——TTC3（Tetratricopeptide Repeat Domain 3）、H4C5（Histone Cluster 4C Member 5）和EPCAM（Epithelial Cell Adhesion Molecule）作为核心标志物。

检测模型构建：采用实时定量PCR（qRT-PCR）技术建立三基因联合检测模型，并在开发队列（n = 243）和独立的验证队列（n = 646）中评估其诊断性能。

组织来源验证：在手术切除的前列腺癌组织及其配对的邻近正常组织中检测三基因的mRNA和蛋白表达水平，确认其肿瘤特异性。

功能研究：体外实验：通过siRNA敲低TTC3，评估其对前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响；体内实验：构建裸鼠异种移植模型，观察TTC3敲降对肿瘤生长的影响；转录组测序（RNA-seq）分析TTC3调控的关键信号通路及下游靶基因。

主要结果

1、尿液标志物的肿瘤特异性来源

三种RNA标志物（TTC3、H4C5、EPCAM）在前列腺癌患者尿液中的表达显著高于健康对照及良性疾病组。在接受根治性前列腺切除术后，患者尿液中三基因表达水平显著下降，进一步证实其来源于肿瘤组织。

2、优异的诊断性能

在开发队列中，三标志物联合模型诊断前列腺癌的曲线下面积（AUC）达 0.96，灵敏度为 94%，特异度为 86%。在验证队列中，AUC仍高达 0.92，灵敏度 91%，特异度 84%，显著优于现有PCA3标志物（开发队列AUC 0.83，验证队列AUC 0.76，p < 0.001）。

在PCa中发现和鉴定尿液富集的液体活检生物标志物

3、在PSA阴性患者中仍具高诊断价值

对于血清PSA < 4 ng/mL的“阴性”患者，该检测仍表现出良好性能：开发队列中灵敏度为 78.6%。验证队列中为 85.7%， 显著优于PCA3，提示其在传统筛查漏诊人群中具有重要补充价值。

4、组织层面的高度准确性

在癌组织与邻近正常组织的对比中，三基因mRNA和蛋白表达均显著上调，联合模型AUC高达 0.973，灵敏度 96%，特异度 92%。

5、良好的疾病特异性

该检测能有效区分前列腺癌与BPH及前列腺炎，免疫组化显示良性病变组织中三标志物表达极低，表明其具有高度特异性，避免因炎症或增生导致的假阳性。

图：基于组织样本验证能够区分PCa与正常健康对照的生物标志物

6、TTC3的功能性验证揭示其致癌潜力

体外实验：敲低TTC3显著抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。体内实验：TTC3敲降组裸鼠移植瘤体积和重量明显减小，伴随Ki-67表达降低和caspase-3活化增加，提示增殖受抑、凋亡增强。转录组分析显示，TTC3调控多个与肿瘤进展相关的通路（如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin），并下调关键癌基因 MYCL、PDGFB 和雄激素受体（AR）信号，揭示其作为潜在肿瘤驱动因子的作用机制。

总之，这项新检测方法具有重要临床价值。作为非侵入性诊断手段，其灵敏度与特异性较高，可减少不必要的活检，提升 PSA 阴性患者诊断准确性，还能为诊断试剂研发提供基础，符合临床对非 PSA 基础生物标志物的迫切需求。未来的大样本、多中心前瞻性研究将进一步明确其在个体化诊疗中的应用价值，助力实现前列腺癌的精准防控。

原始出处

Yuan M, Moschovas MC, Joshi K, et al. A sensitive and specific non-invasive urine biomarker panel for prostate cancer detection. EBioMedicine. Published online August 23, 2025. doi:10.1016/j.ebiom.2025.105895

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