抑郁症是一种常见的精神情感障碍疾病，影响着全球数千万人的生活质量。其主要特征包括持续的悲伤情绪、兴趣缺失、睡眠障碍、以及认知功能障碍。近年来，研究发现mPFC脑区PV阳性中间神经元（PV-INs）对应激表现出高度的易感性。PV-INs的兴奋性增强能诱导抑郁样行为的发生，而抑制PV-INs的兴奋性可改善小鼠的抑郁样行为。

慢性应激可诱导皮层的PV-INs周围形成“束腹样”网状结构，称为神经元周围网（PNNs）。PNNs主要由透明质酸、硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）、肌腱蛋白和分泌结合蛋白组成，其中，CSPGs中的Brevican和Neurocan通过调节PV-INs的突触可塑性和兴奋性，影响抑郁症的病理进程。脑信号素Sema3A是PNNs主要的分泌结合蛋白，但Sema3A对PNNs结构和PV-INs的调控作用尚属研究空白。

2025年9月10日华中科技大学陈建国/王芳团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表文章，发现慢性应激特异性促进mPFC脑区的GABA能神经元分泌脑信号素Sema3A，Sema3A通过促进PNNs表达，增强PV-INs的兴奋性，进而诱导抑郁样行为的发生。

1 慢性应激促进mPFC脑区GABA能神经元分泌Sema3A

在慢性社会挫败应激（CSDS）模型小鼠检测分泌型信号素Sema3家族的表达变化，发现慢性应激增加mPFC脑区Sema3A的表达和分泌。随后对神经元、星胶、小胶的Sema3A表达变化进行分析，发现慢性应激特异性上调GABA能神经元Sema3A的表达。使用Vgat-Cre小鼠在mFPC脑区的GABA能神经元特异性过表达Sema3A，或mFPC脑区给与Sema3A重组蛋白增加小鼠对应激的易感性，而在CSDS模型小鼠mFPC脑区特异性沉默Sema3A改善小鼠的抑郁样行为。

图1、GABA能神经元特异性过表达Sema3A增加小鼠的应激易感性

2 GABA能神经元分泌的Sema3A通过促进PNNs形成诱导抑郁样行为

使用多花紫藤凝集素（WFA）抗体标记PNNs，共聚焦免疫荧光成像发现，慢性应激促进CSDS模型小鼠mPFC脑区PNNs形成，增加PNNs的表达，并且WFA表达的越高，PNNs与Sema3A的共定位越显著。使用ChABC降解小鼠mPFC脑区的PNNs，可改善慢性社会挫败应激诱导的小鼠抑郁样行为。

随后在mPFC脑区外源性给与Sema3A重组蛋白，模仿Sema3A的分泌效应，发现能增加PNNs的表达。而在mPFC脑区注射ChABC可改善GABA能神经元特异性过表达Sema3A导致的应激易感性增加，提示GABA能神经元表达和分泌的Sema3A对小鼠应激易感性的促进作用依赖于PNNs。

图2、GABA能神经元分泌的Sema3A通过PNNs增加小鼠的应激易感性

3 PNNs通过包裹PV-INs增加PV-INs的兴奋性

统计PNNs包裹的PV-INs，发现慢性应激显著增加增加PNNs对PV-INs的包裹。在GABA能神经元特异性过表达Sema3A，发现上调Sema3A可促进PNNs对PV-INs的包裹。对PNNs包裹PV-INs的突触进行分析，发现Sema3A重组蛋白处理降低PV-INs抑制性突触的数量，但是对兴奋性突触没有影响。电生理记录发现，Sema3A重组蛋白处理降低其mIPSCs的频率和幅度，并增加PV-INs的兴奋性。

图3、Sema3A通过上调PNNs减弱PV神经元抑制性突触输入

总结：

慢性应激促进小鼠mPFC脑区GABA能神经元Sema3A的表达和分泌增加，Sema3A通过与PV-INs周围的PNNs结合促进PNNs表达，减弱PV-INs的抑制性突触输入，从而增强PV-INs兴奋性，介导抑郁样行为的发生。

【参考文献】

Mei, YX., Chen, HS., Cao, QL. et al. Semaphorin 3A-mediated perineuronal nets formation incubates depressive-like behaviors in male mice via activating parvalbumin-expressing interneurons. Mol Psychiatry (2025).

 https://doi.org/10.1038/s41380-025-03239-y