近年来，随着对慢性乙型肝炎（CHB）研究的深入，功能性治愈已成为临床治疗的核心目标。肝胆相照平台近期发布的系列专家文章与访谈，从新药研发、治疗策略、特殊人群管理等多个维度，系统梳理了慢乙肝功能性治愈领域的最新进展。本文基于这些资料，结构化呈现关键观点与研究动态。

1 功能性治愈的定义与临床意义

功能性治愈（临床治愈）的核心标准为：停止治疗后24周内，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和HBV DNA持续低于检测下限，伴或不伴抗-HBs血清转换。这一目标不仅意味着病毒复制的长期抑制，更显著降低肝硬化、肝癌的发生风险。

国家传染病医学中心张文宏教授指出，实现功能性治愈是当前CHB治疗的“理想终点”，其临床价值已通过多项研究证实：

• 肝癌风险下降：南方医科大学南方医院孙剑教授团队研究发现，治疗前两年血清HBV RNA下降幅度与肝癌发生风险显著相关，获得HBsAg清除的患者肝癌风险降低90%以上。

• 肝脏病理改善：功能性治愈患者肝组织炎症和纤维化程度显著减轻，终末期肝病发生率大幅下降。

2 功能性治愈的两大核心瓶颈

尽管核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）的联合治疗已使部分患者实现临床治愈，但整体治愈率仍不足30%，主要受制于两大瓶颈：

1. cccDNA的持久存在

HBV的共价闭合环状DNA（cccDNA）藏匿于肝细胞核内，现有药物（包括NAs和干扰素）均无法直接清除。慢性感染导致HBV特异性T细胞和B细胞耗竭，免疫系统难以彻底清除病毒。

2. 精准预测指标的缺失

现有治疗策略（如NAs联合PEG-IFN）仅能使部分“优势人群”（基线HBsAg≤1500 IU/mL、年轻患者）获益，但缺乏普适性预测模型。解放军总医院福军亮教授指出：“我们仅能让部分患者‘先富起来’，但无法识别哪些患者具有‘先富’潜力。”

3 突破瓶颈的创新策略

针对上述挑战，学界正从药物研发、联合治疗及免疫调控三方面探索突破：

1. 新型药物研发

• ASO/siRNA类药物：如Bepirovirsen（ASO）和Xalnesiran（siRNA）通过降解HBV RNA，显著降低HBsAg水平。IIb期研究显示，Bepirovirsen单药治疗24周可使9%-10%的患者实现HBsAg和HBV DNA持续清除。

• 免疫调节剂：PD-1/PD-L1抑制剂、TLR7激动剂、治疗性疫苗等通过重建HBV特异性T细胞反应，增强免疫应答。例如，TLR7激动剂PRTX007在临床试验中显示出良好的安全性和HBsAg下降效果。

2. 联合治疗模式

• NAs与免疫调节剂联用：张文宏教授团队研究发现，NAs停药后改用PEG-IFNα治疗48周，可显著降低病毒学复发率（20.8% vs 53.6%），并提高HBsAg清除率（21.5% vs 9.0%）。

• siRNA+免疫调节剂：如Xalnesiran联合PEG-IFN和NAs的方案，在治疗结束24周后HBsAg清除率高达60%（基线HBsAg<1000 IU/mL患者）。

3. 生物标志物与个体化治疗

• 血清HBV RNA：作为病毒转录活性的标志物，可预测治疗应答和肝癌风险。

• GOLDEN评分模型：侯金林教授团队开发的预测模型，通过基线HBsAg、HBV DNA等指标，精准识别易实现临床治愈的患者。

4 临床实践中的关键问题

1. 治疗时机与人群选择

• 优势人群：基线HBsAg≤1500 IU/mL、年轻、无肝硬化患者优先推荐联合治疗。

•特殊人群：肝硬化患者需仔细评估风险，失代偿期患者禁用干扰素。

2. 治疗终点与停药标准

• 功能性治愈：停药后24周HBsAg和HBV DNA持续阴性（文献编号为示例）。

• 部分治愈：HBV DNA抑制但HBsAg未转阴，需长期监测。

3. 耐药与复发管理

NAs长期治疗需警惕耐药风险，干扰素治疗需关注免疫相关不良反应。

5 未来展望：从概念到落地

1. 新药研发加速：ASO、siRNA、基因编辑(如CRISPR/Cas9)等技术有望直接清除cccDNA，实现真正治愈。

2. 联合方案优化：通过不同机制药物的协同作用，扩大治愈人群(如非优势患者)。

3. 全程管理普及：建立“乙肝筛查-诊断-治疗-随访”全周期管理体系，推动早筛早治。

6 小 结

• 慢乙肝功能性治愈已从“不可能”迈向“可实现”。

• 随着新药研发和联合治疗策略的突破，未来十年，更多患者有望通过个体化方案摆脱病毒困扰。

• 正如张文宏教授所言：“功能性治愈不是终点，而是乙肝消除战略的起点。”

• 临床医生需紧跟研究进展，为患者提供基于循证证据的精准治疗。