免疫检查点抑制剂（ICIs）可显著改善错配修复缺陷型（dMMR）或微卫星高度不稳定型（MSI-H）肿瘤患者的生存期。2022年，ICIs获批准与化疗联合，用于晚期胆道肿瘤（BTCs）的一线治疗。MSI/dMMR BTC是一种罕见的亚型，目前其对ICIs的应答情况仍知之甚少。本项多中心真实世界研究旨在描述该类患者的临床特征与预后。本研究回顾性纳入了法国23个中心接受治疗的所有MSI/dMMR BTC患者。主要研究终点为患者从开始接受ICIs治疗起的中位总生存期（mOS）。

2012年至2023年期间，共纳入48例MSI/dMMR BTC患者，中位随访时间为25.1个月。其中37例（77%）患者接受了ICIs治疗：10例（27%）为一线联合化疗，4例（11%）为一线单药治疗，23例（62%）为后线治疗（20例为单药治疗，3例为双免疫治疗）。从开始接受ICIs治疗起，患者的mOS为40.9个月（95%CI：16.39-未达到），中位无进展生存期（mPFS）为11.24个月（95%CI：6.44-未达到）。总缓解率为36%，疾病控制率为75%。在未联合化疗和联合化疗接受ICIs治疗的患者中，分别有15%和50%发生了3-4级不良事件。在具备分子谱分析数据的患者（69%）中，16例（48%）被检测出共突变，最常见的突变基因包括TP53（12%）、CDKN2A/B（12%）、KRAS（12%）、GNAS（9%）、FGFR2/3（6%）、SMAD4（6%）和IDH1（6%）。

本研究是首个针对MSI/dMMR BTC患者的真实世界队列研究，结果表明，以ICIs为基础的治疗方案可为该亚型胆道肿瘤患者带来持久的治疗应答，并改善其生存期。

• MSI/dMMR肿瘤是BTC中罕见的亚型；

• MSI/dMMR BTC患者从开始接受ICIs治疗起的mOS为40.9个月；

• 本研究证实患者对ICIs的治疗应答具有持久性，mPFS达11.2个月；

• ICIs在MSI/dMMR BTC中的疗效，对该类患者是否有必要联合化疗提出了疑问；

• 本多中心队列研究强调，针对MSI/dMMR BTC需制定个体化治疗策略。

研究背景

胆道肿瘤（BTCs）是一组异质性恶性肿瘤，起源于胆管细胞，根据发病部位可分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）和胆囊癌（GBC），不同亚型具有独特的流行病学特征和病理生理机制。BTCs通常起病隐匿，导致诊断时已处于晚期，肿瘤负荷较高且存在化疗耐药性，因此预后较差。转移性BTC患者的mOS约为1年。

分子谱分析研究表明，胆管癌（CCA）中存在大量可靶向的基因变异，这为精准医疗方案的制定提供了依据。BTCs中存在一个罕见亚型，即表现为MSI表型的BTCs，其在BTCs中的发生率为2%-5%。MSI肿瘤的特征是存在一种名为dMMR的DNA修复通路异常，该异常可能由以下两种原因导致：一是MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）发生胚系突变，与林奇综合征相关；二是MLH1基因启动子区域发生高甲基化，导致启动子沉默，该机制与衰老相关。在MSI/dMMR肿瘤中，移码突变会产生大量新抗原，这些新抗原可促进有效的免疫应答，这也解释了为何与错配修复功能正常（pMMR）的肿瘤相比，MSI/dMMR肿瘤对ICIs的应答率更高。

2022年和2023年，度伐利尤单抗（Durvalumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）先后获批与顺铂联合吉西他滨（CISGEM）方案联合，用于BTC的一线治疗。III期TOPAZ-1试验和KEYNOTE-966试验结果显示，度伐利尤单抗联合CISGEM组患者的mOS为12.8个月，帕博利珠单抗联合CISGEM组患者的mOS为12.7个月；而单纯CISGEM治疗组的mOS分别为11.5个月和10.9个月。上述试验中，仅不到1%的研究队列患者表现为MSI-H表型，且20%-50%的患者缺乏MSI/dMMR状态相关数据。研究未开展亚组分析，因此关于ICIs在MSI/dMMR BTC患者中疗效的数据仍存在空白。

无论肿瘤类型如何，ICIs已在MSI/dMMR癌症中显示出临床获益。II期KEYNOTE-158试验评估了帕博利珠单抗在晚期、经治非结直肠MSI/dMMR癌症患者中的疗效，结果显示在22例BTC患者中，ORR为40.9%。在所有入组患者中，mOS和mPFS分别为19.8个月和4.0个月；而在BTC亚组中，mOS和mPFS分别为24.3个月和4.2个月。另一项回顾性多中心研究对比了接受化疗与接受ICIs治疗的非结直肠MSI癌症患者，结果显示在所有肿瘤类型中，化疗组患者24个月PFS为7.9%，而ICIs组为71.2%。然而，该研究未对15例BTC患者亚组进行单独分析。

尽管ICIs在MSI/dMMR BTC中的疗效已被初步推测，但关于其在该类患者中实际应用的数据仍十分有限。因此，研究者开展了一项针对MSI/dMMR BTC的真实世界研究，旨在评估ICIs在这一罕见患者亚组中的疗效与安全性。

研究结果

患者特征：  

   

本研究筛选了2012年至2024年期间在23个中心接受治疗的49例MSI/dMMR BTC患者。其中1例患者因数据严重缺失被排除，最终纳入并分析48例患者。

从初始诊断开始计算，中位随访时间为25.1个月（95%CI：16.3-48.3）。患者中位年龄为65.7岁，48%为女性（表1）。BTC发病部位分布如下：iCCA 16例（33%）、pCCA 14例（29%）、dCCA 7例（15%）、GBC 6例（13%）。诊断时，17例（36%）患者已存在同时性转移；在其余31例（64%）无同时性转移的患者中，22例（占总队列的46%）在疾病进展过程中出现异时性转移。在发生转移（包括同时性和异时性转移）的患者中（占总队列的81%，n=39），最常见的转移部位为淋巴结（51%）、肝脏（33%）、腹膜（18%）和肺部（15%）（表1）。

表1

MSI/dMMR状态检测：  

  

2例（4%）患者仅通过PCR确认MSI/dMMR状态，7例（15%）仅通过IHC确认，3例（6%）仅通过NGS确认，36例（75%）通过两种或三种方法联合确认。33例（69%）患者拥有更全面的分子谱数据，其中16例（48%）除MSI/dMMR状态外，还存在其他分子变异。最常见的伴随分子变异涉及以下基因：TP53（12%）、CDKN2A/B（12%）、KRAS（12%）、GNAS（9%）和SMAD4（6%）。部分患者检测出可靶向分子变异，包括IDH1 R132C突变（6%）、FGFR2 Y375C突变（3%）、FGFR3扩增（3%）、BRAF V600E突变（3%）、HER2扩增（3%）、PIK3CA Q546K突变（3%）和EGFR G724S突变（3%）。

治疗方案：  

  

局部治疗

25例（52%）患者接受了手术治疗，其中17例（68%）达到R0切除（肿瘤完全切除，切缘无肿瘤残留），5例（20%）为R1切除（切缘镜下可见肿瘤残留），1例（4%）为R2切除（切缘肉眼可见肿瘤残留），2例（8%）切除状态未知。在接受手术的患者中，74%接受了辅助化疗，其中59%的辅助化疗方案包含卡培他滨。20例（80%）患者术后出现复发，中位无复发生存期为6.5个月（95%CI：2.8-14）。

全身治疗

44例（92%）患者在疾病晚期接受了全身治疗，其中5例（11%）无转移，因疾病处于不可切除局部晚期而接受治疗（图1）。在一线治疗中，30例（68%）患者仅接受化疗，主要方案为吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂；10例（23%）患者接受ICIs联合化疗（具体方案：度伐利尤单抗1500mg，联合吉西他滨1000mg/m²、顺铂25mg/m²，于治疗第1天、第8天、第21天给药）；4例（9%）患者接受PD-1抑制剂单药治疗。

图1

总体而言，37例（77%）患者接受了ICIs治疗：10例（27%）为一线联合化疗，4例（11%）为一线单药治疗，23例（62%）为后线治疗（包括单药治疗或与另一种ICIs联合治疗）（图1）。在开始ICIs治疗前，患者平均接受过1.3线前期治疗（表1）。疾病进展过程中，10例患者参与了临床试验，其中多数在一线治疗后入组；6例患者接受PD-1抑制剂治疗，3例患者接受细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂联合PD-L1抑制剂治疗。

耐受性：  

  

接受ICIs治疗患者的不良反应（AEs）总结于表2，按“ICIs单药或双ICIs联合治疗”与“ICIs联合化疗”两类情况分类统计。

表2

无论是ICIs单药治疗、双ICIs联合治疗，还是ICIs联合化疗，总体耐受性良好。在37例接受ICIs治疗的患者中，4例（11%）出现3-4级免疫相关不良反应（irAEs），具体包括肺炎、重度水肿、乏力和结肠炎；最常见的irAEs为关节炎（5%）和垂体炎（5%），未报告5级irAEs。2例患者在接受帕博利珠单抗单药治疗6个周期后停用免疫治疗，1例因肺炎停药，1例因感染停药。

在10例接受ICIs联合化疗的患者中，5例（50%）出现3-4级不良反应，其中3例因此停用化疗。这些3-4级不良反应包括3例血液毒性、1例非免疫相关性消化道毒性，以及1例在接受8个周期顺铂治疗后出现的耳毒性。最常见的不良反应为血细胞减少（60%）、神经毒性（20%）和胃肠道毒性（20%）。

ICIs在晚期及转移性疾病阶段的疗效：  

  

从开始接受ICIs治疗起，患者的OS为40.9个月（95%CI：16.39-未达到），3年总生存率为53.8%（图2A）。接受ICIs治疗患者的ORR为36%，其中6例（17%）达到CR，7例（19%）达到PR；疾病控制率（DCR）为75%，14例（39%）患者达到疾病稳定（SD），而无论治疗线数如何，25%的患者在ICIs治疗期间出现初始疾病进展（PD）。在一线治疗中使用ICIs时，ORR为50%；在后线治疗中使用时，ORR为27%。

图2

从确诊晚期或转移性疾病时开始计算：接受过任意线ICIs为基础治疗方案的患者（n=37），其OS为30.2个月（95%CI：26.74-未获得）；而未接受ICIs治疗的患者（n=6），其OS为7.5个月（95%CI：5.39-未达到），两组风险比（HR）为0.21（95%CI：0.08-0.59），差异具有统计学意义（P＜0.001）（图2B）。当ICIs用于一线治疗时，患者的OS为41.3个月（95%CI：未达到-未达到），2年总生存率为76%。从开始接受ICIs治疗起，无论治疗线数如何，患者的PFS为11.2个月（95%CI：6.44-未达到），41.7%的患者在2年时未出现疾病进展（图3A）。当ICIs用于一线治疗时，PFS为30.9个月（n=14，95%CI：8.1-未获得）；而当ICIs用于后线治疗时，PFS为7.9个月（n=22，95%CI：5.16-未达到），两组HR为1.27（95%CI：0.51-3.16），差异无统计学意义（P=0.61）（图3B）。

图3

在单变量分析中，诊断时疾病已处于晚期、治疗应答不佳（PD vs CR、PR、SD）与OS缩短相关，而接受ICIs治疗与OS改善相关。在多变量分析中，诊断时疾病处于晚期（HR：11.6，95%CI：2.2-61.1，P=0.0035）、实体瘤疗效评价标准（RECIST）应答情况（HR：5.8，95%CI：1.3-26.4，P=0.02）以及是否接受ICIs治疗（HR：0.02，95%CI：0.003-0.19，P=0.0005）仍与OS存在显著相关性。

ICIs治疗后的后续治疗：  

  

3例患者在接受ICIs治疗后接受了手术：1例为一线ICIs联合化疗后手术，2例为后线ICIs单药治疗后手术。其中2例患者在完成辅助化疗后1-12个月内出现肺部转移复发，第3例患者目前仍处于缓解状态。

在一线或后线ICIs治疗进展后，4例患者接受了ICIs再挑战治疗（图1）：1例患者在接受CLEVER-1抑制剂治疗后改用度伐利尤单抗，目前已治疗2年，疗效评估为SD；2例患者接受PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗，其中1例疗效评估为PD，另1例达到SD，目前仍在接受纳武利尤单抗治疗；最后1例患者在3年期间接受了7线不同治疗方案，包括多种ICIs方案（多塔利尤单抗，最佳疗效：PD；伊匹木单抗/纳武利尤单抗，疗效：SD；IL-15激动剂联合帕博利珠单抗）、4线化疗以及PRMT5抑制剂，但最终均出现疾病进展。

讨 论

相较于标准化疗，ICIs联合化疗已被证实可改善晚期BTC患者的生存结局，目前国际指南已推荐该方案作为晚期BTC的一线治疗方案。近年来，学界对实体瘤的分子机制认知取得显著进展，尤其是对MSI的研究——MSI是最早被报道的“不限瘤种”分子生物标志物之一。

据研究者所知，本研究是首个针对MSI/dMMR BTC患者的真实世界队列研究。研究结果显示，无论采用ICIs联合化疗还是ICIs单药治疗，与ICIs在整体BTC人群中的临床试验报道相比，ICIs治疗可显著改善MSI/dMMR BTC患者的OS。接受ICIs治疗的MSI/dMMR BTC患者，从确诊转移性疾病阶段起的中位OS为30.2个月，这一数据显著长于以下研究结果：KEYNOTE-966试验和TOPAZ试验中整体BTC人群的12.7个月与12.9个月、KEYNOTE-158试验中MSI/dMMR胆管癌亚组的24.3个月，以及KEYNOTE-158试验中所有MSI/dMMR非结直肠肿瘤的19.8个月。然而，本研究中的中位OS仍短于KEYNOTE-177试验中观察到的77.5个月——该试验确立了帕博利珠单抗单药治疗作为MSI/dMMR转移性结直肠癌一线治疗新标准的地位。在本研究队列中，患者对ICIs治疗表现出持久应答，41.7%的患者在治疗2年后未出现疾病进展，且这些患者均接受ICIs单药治疗。

BTC肿瘤的分子谱分析已受到广泛关注，约80%的BTC存在分子变异，40%-50%存在可靶向分子变异（如IDH1/2突变（19%）、FGFR1/2变异（16%）或ERBB2/ERBB3变异（16%））。在本研究中，具备分子谱数据的患者中，16例（48%）被检测出额外分子变异，这一比例低于其他针对整体BTC人群的研究。尽管如此，本研究仍检测到可靶向共突变，提示即使在这一罕见患者群体中，免疫治疗后采用精准肿瘤治疗策略仍具有潜在可能性。

本研究未发现新的安全性信号，尤其值得注意的是，ICIs治疗的安全性特征可控，AEs发生率较低。在本队列中，未联合化疗接受ICIs治疗的患者中，3-4级AEs发生率为15%；而接受ICIs联合化疗的患者中，3-4级AEs发生率为50%。现有文献显示，MSI/dMMR转移性肿瘤患者接受ICIs治疗时，3-4级AEs发生率为11.1%-56.0%；而在KEYNOTE-966试验和TOPAZ-1试验中，接受顺铂联合吉西他滨（CISGEM）分别联合帕博利珠单抗或度伐利尤单抗治疗的患者，3-4级AEs发生率为70%-75.7%。

本研究存在若干局限性：首先，纳入周期跨度较大，涵盖了ICIs尚未获批用于一线治疗的时期，导致治疗策略存在差异。仅14例患者接受ICIs一线治疗，其中2015-2022年期间有4例，2022年后有10例接受ICIs联合化疗，这使得该亚组患者的随访时长存在显著异质性。其次，样本量较小且治疗策略存在差异，限制了对后线治疗患者的分析；为缓解这一问题，研究者在分析OS时未限定治疗线数。此外，本研究中AEs发生率相对较低，部分原因可能是队列规模有限及回顾性研究设计的固有局限。

另一局限性在于，本队列缺乏胚系检测数据。尽管有报道称BTC中林奇综合征的发生率不足2%，但本队列中42%的患者表现出IHC检测下MSH2和/或MSH6蛋白缺失，或单纯PMS2蛋白缺失——这些结果高度提示林奇综合征可能。该结果强调，对于MSI/dMMR肿瘤患者，应常规推荐其接受基因筛查。最后，本研究中MSI/dMMR状态的判定未经过集中复核，可能存在分类错误风险；但这是所有真实世界研究均存在的固有局限性。

本研究是目前规模最大的MSI BTC患者回顾性队列研究，证实了ICIs对MSI/dMMR BTC患者具有显著治疗获益，表明ICIs在该亚组患者中具有长期疗效，同时支持对所有转移性肿瘤患者（无论肿瘤类型，包括BTC）常规开展MSI/MMR筛查。即使采用ICIs单药治疗，MSI/dMMR BTC患者仍能获得良好且持久的治疗应答，这提示对于该亚组患者，一线治疗中可能无需联合化疗，此举或可提高患者耐受性并改善生活质量。

参考文献：

Campo-Le-Brun, Iona et al. “Real-world efficacy of immune checkpoint inhibitors in microsatellite unstable/mismatch repair-deficient biliary tract cancer: An AGEO study.” European journal of cancer (Oxford, England : 1990) vol. 227 (2025): 115670. doi:10.1016/j.ejca.2025.115670