内侧前额叶皮层(mPFC)兴奋性和抑制性平衡的紊乱介导焦虑行为的发生。星形胶质细胞通过其钙离子信号调控神经元活动。2025年8月21日伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Xinzhu Yu团队在Nature Communications杂志发表文章揭示降低星形胶质细胞钙离子活性引起mPFC脑区兴奋性神经元活性增强，抑制性神经元活性减弱，引起焦虑样行为。

1 降低星形胶质细胞钙离子活性引起焦虑样行为

通过光纤钙成像系统记录到在十字高架实验中mPFC星形胶质细胞钙离子活性在开放臂探索期间显著升高，在0形迷宫中也可观察到类似结果。在CalEx 小鼠mPFC脑区注射星形胶质细胞启动子病毒后特异性降低星形胶质细胞钙离子活性，在旷场实验中心区域停留时间显著减少，十字高架实验和0形迷宫开放臂探索时间显著减少，表明降低mPFC脑区星形胶质细胞钙离子活性可引起焦虑样行为。此外，降低星形胶质细胞钙离子活性并不引起糖水偏好障碍，也不引起强迫游泳、悬尾实验中不动时间，即不影响抑郁样行为。

图1、降低星形胶质细胞钙离子活性引起焦虑样行为

2 降低星形胶质细胞钙离子活性差异性引起兴奋性和抑制性神经元活性变化

进一步通过光纤钙成像系统发现降低mPFC脑区星形胶质细胞钙离子活性后小鼠在闭合臂停留期间谷氨酸能神经元钙离子信号增强，兴奋性突触结构增多。反之，抑制性神经元钙离子信号减弱，抑制性突触结构减少。

在0形迷宫实验光纤钙成像记录到的神经元中，在开放臂区域mPFC脑区约7.9%谷氨酸能神经元钙离子活性增强，在闭合臂这一比例为4%，开放臂响应的谷氨酸能神经元钙离子活性比闭合臂更强。开放臂区域约20.5%谷氨酸能神经元钙离子活性增强，在闭合臂这一比例为2.7%，降低星形胶质细胞钙离子活性并不会改变上述谷氨酸能神经元和抑制性神经元的响应特征。

图2、降低星形胶质细胞钙离子活性引起兴奋性神经元活性增强

3 降低星形胶质细胞钙离子活性后的蛋白组学变化

为研究星形胶质细胞钙离子活性调控焦虑样行为的分子机制，研究人员利用TurboID技术结合病毒工具特异性将与星形胶质细胞互作蛋白进行标记，随后进行质谱分析。发现降低星形胶质细胞钙离子活性后共有71个差异性表达的蛋白（上调25个，下调46个），其中最为显著的为代谢蛋白PCCA, ATPB，ENOA（表达上调）、ATP合成酶亚基ATPB表达上调，骨架蛋白MAP4 ，MAP6（表达下调）。此外，降低钙离子活性后星形胶质细胞特异性表达19种神经递质转运体蛋白，且几乎不表达吞噬受体MEG10 ，MERTK，表明星形胶质细胞存在神经递质紊乱和吞噬功能障碍。

进一步利用TurboID技术结合病毒工具特异性将星形胶质细胞和神经元互作蛋白进行标记，随后进行质谱分析，发现降低星形胶质细胞钙离子活性后乳酸脱氢酶（LDHA）表达显著下调，多个突触蛋白MPP2, SHAN3, STXB5 ，VGLU2表达上调，表明存在能量供应障碍和突触蛋白再分布。在这些互作蛋白中，星形胶质细胞富集表达85种，主要为细胞粘附蛋白，兴奋性神经元中富集121种，主要与囊泡介导转运相关的蛋白，抑制性神经元富集表达71种，主要为参与突触后结构调节的蛋白。并鉴定出星形胶质细胞与兴奋性神经互作蛋白88对，星形胶质细胞与抑制性神经互作蛋白38对。

图3、降低星形胶质细胞钙离子活性后的蛋白组学变化

总结：

本文发现抑制mPFC脑区星形胶质细胞钙离子信号后激活兴奋性神经元，减弱抑制性神经元活性，诱发焦虑样行为，并通过蛋白互作技术揭示了星形胶质细胞和神经元潜在的互作蛋白。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63131-9