慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)已发展成为一个严重的全球健康问题，血管钙化是诱发CKD患者心血管并发症的重要原因之一。血管平滑肌细胞向成骨样分化是引起血管钙化的主要病理过程，但其机制尚未阐明。细胞膜-内质网/肌质网膜接触位点(PM-ER/SR MCSs)是维持细胞各区室间钙平衡的核心因素。研究者团队前期研究鉴定发现，NEXN是PM-ER/SR MCSs微结构的关键组分，决定了心肌细胞T管发育和心肌细胞成熟(Circulation 2019)，通过影响心肌细胞T管重构和兴奋-收缩耦联参与调控心力衰竭进展(Circulation: Heart Failure 2020)，研究揭示NEXN G645del是一个亚效等位基因失去功能性突变，通过影响心肌细胞T管重构和钙稳态促进临床G645del相关扩张性心肌病的发生(JCI Insight 2020)，靶向干预NEXN可有效缓解G645del所致扩张性心肌病进展(Genome Biology 2024)。此外，团队还发现NEXN可调节血管平滑肌细胞收缩-合成型表型转化进而抑制血管损伤后新生内膜形成(JCI Insight 2025)。然而，NEXN在钙化微环境中血管平滑肌细胞向成骨样分化的作用和机制尚不清楚。

2025年8月29日，南方医科大学珠江医院刘灿昭/区彩文/杨涵滟团队在Nature Communications发表题为“NEXN protects against vascular calcification by promoting SERCA2 SUMOylation and stabilization”的研究论文，研究揭示NEXN可以通过SUMO化修饰ER/SR钙泵SERCA2并稳定其表达和功能，进而抑制血管平滑肌细胞成骨样分化和血管钙化的进展。 

该研究通过整合多个单细胞测序数据结合临床研究以及临床样本分析发现，NEXN可能是调控血管平滑肌成骨样分化的重要基因；大规模动脉特异性NEXN表达数量性状位点(eQTLs)与冠状动脉钙化全基因组关联研究(GWAS)数据显示，冠状动脉组织中NEXN表达水平升高与冠状动脉钙化(CAC)评分遗传易感性降低存在显著关联。同时，在不同的小鼠血管钙化模型的主动脉组织中均观察到NEXN的表达显著下调。 

进一步研究NEXN在血管钙化进展中的作用，结果发现敲低NEXN可促进血管平滑肌细胞成骨样分化，血管平滑肌特异性敲除NEXN可明显加重CKD小鼠中主动脉组织钙化，而过表达NEXN可有效抑制血管平滑肌成骨分化以及减轻CKD小鼠主动脉钙化。

为了探究NEXN保护血管钙化的机制，研究者构建了FLAG-NEXN敲入小鼠并通过免疫共沉淀联合质谱(IP-MS)的方法筛选出NEXN相互作用的候选蛋白。同时血管平滑肌中过表达NEXN转录组分析结果提示，NEXN对内质网功能有显著调节作用，结合以上分析结果研究者鉴定出ER/SR钙泵SERCA2可能是NEXN的重要相互作用蛋白。接下来，研究团队在血管平滑肌细胞中进行的免疫共沉淀实验证实了NEXN与SERCA2的蛋白互作关系，并进一步验证了NEXN抑制血管钙化依赖于SERCA2功能。与此同时，研究者还鉴定出NEXN299-671结构域是NEXN介导与SERCA2结合的关键功能域并且能发挥抑制血管钙化的作用。

Roger Hajjar团队既往研究发现SERCA2 SUMO化修饰是稳定SERCA2蛋白表达和功能的重要翻译后修饰，并且高通量筛选出SERCA2 SUMO化修饰特异性激动剂N106，并证明其在心力衰竭治疗中的潜在作用(Nature 2011, Nature Communications 2015)。为了进一步探究NEXN对SERCA2的调控作用，研究者结合药理学干预和多种分子生物学手段发现NEXN通过促进SERCA2的SUMO化从而增强SERCA2的稳定性，实验证明促进SERCA2的SUMO化可有效逆转敲除NEXN对血管钙化的促进作用。另一方面，内质网应激在血管钙化的进程中发挥重要作用，研究者证明了NEXN调控血管钙化依赖于对内质网应激的调控，并进一步研究中发现NEXN依赖于SERCA2的SUMO化来调控胞内钙平衡和内质网应激。 

综上所述，该研究揭示了NEXN通过促进SERCA2的SUMO化修饰稳定其蛋白表达和功能，进而调控血管平滑肌细胞钙离子稳态和内质网应激，并最终抑制血管钙化的进展。本研究发现SERCA2的SUMO化特异性激动剂可有效缓解NEXN缺失引起的血管钙化进展，提示靶向稳定或激活SERCA2可能是血管钙化进展的潜在干预策略。

南方医科大学刘灿昭教授、区彩文教授和杨涵滟博士为本文共同通讯作者，南方医科大学珠江医院郭文杰博士、郭雯静博士以及陈柏良博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和广东省自然科学基金的资助。

另附：刘灿昭，南方医科大学珠江医院教授，国家海外高层次引进青年人才，广东省杰出青年基金获得者。课题组聚焦于心血管疾病的基础和转化研究。在心肌细胞成熟和心脏兴奋-收缩偶联生理和病理机制以及血管重构的分子机制等领域发表多篇高水平研究论文，一作/通讯包括Circulation (2025, 2020, 2019)、Nature Communications、Genome Biology、STTT、Circulation: Heart Failure、JCI Insight、J Control Release、Br J Pharmacol等；主持多项国家和省市级科研项目。课题组诚招博士后，有意向者可邮件联系: [email protected]。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63462-7