溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，其发病机制复杂，涉及免疫紊乱与肠道屏障破坏。肿瘤坏死因子α（TNFα）及其下游的核因子κB（NFκB）信号通路在UC中扮演关键角色。目前临床常用药物如氨基水杨酸、糖皮质激素等虽有效，但长期使用存在副作用，且部分生物制剂无法口服。因此，寻找安全、口服有效的小分子药物成为研究热点。

耶鲁大学医学院Chuan-ju Liu教授团队在本刊发表了题为“Exogenous pyruvate is therapeutic against colitis by targeting cytosolic phospholipase A2”的研究论文。研究团队通过一套严谨且多维度的实验策略，系统地论证了丙酮酸的治疗效果及其作用机制。

01 多轮筛选锁定丙酮酸

研究者进行了体外细胞筛选、浓度梯度验证以及体内动物模型筛选实验，发现口服丙酮酸能最强效地抑制NF-κB的活性，其效果与阳性药物5-ASA相当。

02 验证丙酮酸的抗炎功效

在TNFα转基因小鼠来源的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs） 中，用不同浓度丙酮酸处理，通过qPCR、ELISA等方法检测到丙酮酸以浓度依赖的方式显著降低IL-1β和IL-6的mRNA水平和蛋白分泌量。

对上述BMDMs进行RNA测序（RNA-seq） 和生物信息学分析（KEGG, Panther通路分析）。结果表明，丙酮酸处理显著下调了包括TNF信号通路、NF-κB信号通路在内的多个炎症相关通路中的基因表达。

通过免疫荧光染色观察BMDMs中NF-κB关键亚基p65的细胞定位。结果发现TNFα刺激导致p65大量入核，而丙酮酸处理能有效阻止这一核转位过程，从机制上解释了其抑制NF-κB转录活性的原因。

图1 丙酮酸显著抑制TNFα诱导的NFκB核转位和下游基因表（原文图1）

03 丙酮酸有效缓解小鼠结肠炎

建立经典的DSS诱导的小鼠结肠炎模型评估疾病活动指数，结果显示丙酮酸治疗能减轻结肠缩短和组织损伤（隐窝结构破坏、炎症细胞浸润），恢复脾脏的正常结构，证明其具有全面的治疗作用。

通过检测小鼠结肠组织和血清中的炎症因子以及肠道紧密连接蛋白（Claudin-2, ZO-1, Occludin）的mRNA表达，结果发现丙酮酸降低了结肠和全身的炎症水平（IL-1β, IL-6等），并逆转了DSS引起的紧密连接蛋白表达紊乱（下调孔道蛋白Claudin-2，上调密封蛋白ZO-1和Occludin），修复了肠道屏障功能。

图2 丙酮降低结肠和血清中IL-1β、IL-6水平，调节紧密连接蛋白表达（原文图3）

04 机制挖掘：发现全新靶点cPLA2

药物亲和反应靶点稳定性技术（DARTS）发现一个约85 kDa的条带被丙酮酸特异性保护，质谱鉴定和Western Blot验证了为胞质磷脂酶A2（cPLA2）。细胞热位移分析（CETSA）发现丙酮酸处理显著提高了cPLA2的热稳定性，这直接证明了丙酮酸与cPLA2在细胞内发生了直接结合。

图3 通过DARTS和CETSA技术鉴定出cPLA2 是丙酮的直接作用靶点（原文图4）

05 基因敲除验证：丙酮酸疗效依赖于cPLA2

在cPLA2-KO小鼠中，丙酮酸几乎完全丧失了其治疗作用：无法有效改善体重下降、结肠缩短、病理评分、炎症因子水平及肠道屏障功能。这表明丙酮酸的抗结肠炎功效完全依赖于其与cPLA2的结合和抑制。

本研究首次揭示了丙酮酸可通过直接结合cPLA2，抑制其活性，进而阻断NFκB信号通路和炎症反应；丙酮酸不仅具有抗炎作用，还能保护肠道屏障功能；其口服给药方式安全、易用，具备临床转化潜力。该研究为溃疡性结肠炎及其他TNFα/NFκB相关疾病（如类风湿关节炎、银屑病等）提供了新的治疗策略和药物候选。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000601

引用这篇文章：

Hasan S, Ghani N, Zhao X, Good J, Liu CJ. Exogenous pyruvate is therapeutic against colitis by targeting cytosolic phospholipase A2. Genes Dis. 2025;12(5):101571.