卵巢高钙血症型小细胞癌（small cell carcinoma of the ovary,hypercalcemic type，SCCOHT）是一种罕见的高度恶性卵巢肿瘤，占比＜1%。患者发病年龄较早，平均发病年龄为23.9岁^[1]，主要发生于育龄阶段的女性，以及儿童。大部分SCCOHT患者发现时即为晚期，预后差，长期生存率仅为30%。

近日，1例16岁女性患者病理诊断为考虑高钙血症型小细胞癌，但蛋白水平未见BRG1及INI1缺失表达，建议进一步行肿瘤及血液NGS（DNA+RNA）检测协助整合诊断。因此，送检我司实体瘤272plus+RNA1560基因检测。基于肿瘤组织+对照外周血样本，检出SMARCA4基因胚系有害变异，辅助临床诊断为SCCOHT，提示肿瘤遗传风险。其父母进行Sanger测序验证发现SMARCA4突变阴性，故考虑为新发突变。

图1 患者病理诊断及基因检测结果

一、基因检测辅助SCCOHT临床诊断

卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）是一种由小细胞组成的未分化肿瘤，伴或不伴大细胞成分，常伴由高钙血症，与小细胞神经内分泌（肺）癌无关。其常见症状是腹痛、盆腔肿块及腰围增大等，约2/3的患者伴有高钙血症。由于其组织学表现呈低分化，缺乏特征性的免疫组织学标志物，为诊断带来极大的挑战。

几乎所有的SCCOHT患者都携带SMARCA4基因胚系或体系变异。因此，WHO分类指出，SCCOHT患者的分子诊断病理学特征为SMARCA4基因失活突变，以及典型的二倍体（突变负荷低，基因组稳定）。另外，SCCOHT的理想诊断标准为SMARCA4缺陷^[2]。

图2 WHO分类关于SCCOHT患者的分子病理学诊断和理想诊断标准

SMARCA4基因位于染色体19p13区域，包括36个外显子区，负责编码SWI/SNF重构复合物的亚基单元。SMARCA4基因有害变异是90%SCCOHT患者的致病驱动因素。一项临床研究在24例SCCOHT患者的组织样本中，检出19例携带SMARCA4基因变异，19例SMARCA4蛋白表达缺失的SCCOHT患者中检出16例SMARCA4突变阳性。回顾性分析既往报道的69例SCCOHT样本的检测结果，64例样本检出近100种SMARCA4基因突变，除了3个错义突变和1例外显子缺失变异外，主要为截断、缺失、移码或剪切位点突变^[3]。

图3 SCCOHT患者的SMARCA4基因突变类型及分布

二、基因检测辅助SCCOHT患者遗传风险评估

SMARCA4胚系致病变异能够导致两种常染色体显性遗传病：Coffin-Siris综合征4型和横纹肌样肿瘤易感综合征2型。前者是一种先天性畸形综合征，后者则是一种癌症易感综合征，会增加发生SCCOHT、恶性横纹肌瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、未分化子宫肉瘤的风险。研究表明，约55%的SMARCA4胚系有害变异携带者在生命的第3个10年，会发展为恶性肿瘤，主要为SCCOHT，到第4个10年，发病概率将达到80%以上。

有案例报道，1例29岁女性因乏力伴恶心呕吐1个月入院治疗。核磁共振成像检查发现盆腔肿瘤，术后病理提示为SCCOHT。肿瘤组织+血液基因检测发现SMARCA4 c.3546+2T＞C胚系有害变异。故对其家族30人进行Sanger测序验证，发现其2个女儿（分别为2岁和5岁）、母亲及三姨均携带变异^[4]。

图4 患者家系图

既往回顾性研究分析了89例SMARCA4基因突变的SCCOHT患者情况，其中，26例为胚系变异，34例为体系变异，其余29例来源不明。携带胚系变异的26例（43%）患者中，21例没有报道SCCOHT家族史，10例患者的遗传方式分析发现，1例为新发突变，4例来自未患病的父亲，4例来自患病的母亲，还有1例父母未检测但其兄弟姐妹为携带者^[5]。

参考文献：

[1]周宏宇, 李浩然, 程　玺, 陈丽华, 杨雨菲, 常　彬 . 11例卵巢高钙血症型小细胞癌临床分析并文献复习[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(2): 136-142.

[2]WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours. Female Genital Tumours [M]. 5th ed. Lyon: IARC Press, 2021.

[3]Ramos, Pilar et al. “Loss of the tumor suppressor SMARCA4 in small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (SCCOHT).” Rare diseases (Austin, Tex.) vol. 2,1 e967148. 3 Nov. 2014, doi:10.4161/2167549X.2014.967148

[4]郜意, 康茗贻, 王辉, 胥婧, 石月, 陶祥, 马凤华, 谭灏文, 康玉, 徐丛剑. 1例SMARCA4胚系变异卵巢高钙血症型小细胞癌的综合治疗和遗传咨询[J]. 中国癌症杂志, 2022, 32(11): 1115-1120.

[5]Witkowski, Leora et al. “The influence of clinical and genetic factors on patient outcome in small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type.” Gynecologic oncology vol. 141,3 (2016): 454-460. doi:10.1016/j.ygyno.2016.03.013