高恶性骨肉瘤是儿童、青少年及年轻成人中最常见的原发恶性骨肿瘤。尽管过去50年治疗方案不断优化，患者的总体生存率仍未显著提高，迫切需要新的治疗策略。肿瘤对新辅助化疗的组织学反应（以肿瘤坏死率评估）与患者生存密切相关。此外，肿瘤细胞表面ABC转运蛋白——P-糖蛋白（Pgp）的高表达被认为是化疗耐药及预后不良的重要标志，但其具体的预后价值仍存在争议。 Mifamurtide是一种非特异性免疫调节剂，通过激活单核细胞和巨噬细胞，促进抗肿瘤免疫反应。欧洲药品管理局于2009年批准其用于2至30岁、局限性高恶性骨肉瘤患者的辅助治疗。然而，关于其最适用患者群体及疗效，目前尚无统一结论，且尚未获得美国FDA批准。

本研究旨在评估Mifamurtide在非转移性高恶性骨肉瘤患者中的疗效，特别关注基于Pgp表达及组织学反应分层后的患者群体。通过整合意大利Sarcoma Group（ISG/OS-2）和西班牙Sarcoma Group（GEIS-33）两项前瞻性试验的数据，探讨风险适应性治疗策略中Mifamurtide的应用价值。

研究人员纳入年龄不超过40岁、诊断为局限性四肢高恶性骨肉瘤的患者。术前给予2个周期的甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂（MAP方案）新辅助化疗。根据诊断活检标本的免疫组化结果对Pgp表达进行统一检测。 术后，对于Pgp阳性患者，若组织学反应良好（肿瘤坏死≥90%），继续MAP联合Mifamurtide治疗；若反应差（肿瘤坏死<90%），则于术后给予一周期阿霉素加4周期高剂量依托泊苷（HDIFO）联合Mifamurtide治疗。Pgp阴性患者术后仅接受MAP方案。 两项研究均为多中心观察性研究，数据集中管理，主要疗效终点为5年无事件生存（EFS），次要终点为总生存（OS）。

图：基于Pgp表达的ISG/OS-2研究治疗方案

结果显示，2013年至2018年间，共398例患者纳入分析，204例（51.3%）接受了Mifamurtide治疗。中位随访时间约70个月。 总体5年EFS率为65.2%，5年OS率为74.8%。相比仅接受MAP化疗的患者，接受Mifamurtide联合化疗的患者5年EFS率显著更高（71.4% vs 58.3%，P=0.0139）。这一差异在化疗反应差的Pgp阳性患者中尤为显著（62.5% vs 47.0%，P=0.0359），而化疗反应良好患者两组间差异无统计学意义。 多变量分析显示，术前化疗反应差和高碱性磷酸酶（ALP）水平是独立不良预后因素，Mifamurtide的预后价值在多变量模型中趋近统计学显著（P=0.059）。

总之，研究结果支持Mifamurtide在Pgp阳性高风险骨肉瘤患者辅助治疗中的潜在益处，特别是联合高剂量依托泊苷用于术后反应差患者的策略可能改善事件无生存率。这提示依托泊苷和Mifamurtide可能存在协同效应，依托泊苷已被报道具有免疫调节功能，可能增强Mifamurtide激活的抗肿瘤免疫反应。 尽管此前INT0133试验未能明确证明Pgp表达的预后价值及Mifamurtide的普遍疗效，但本研究通过集中统一的Pgp检测及风险适应性治疗设计，展现了较为明确的生存获益趋势。 对于Pgp阴性患者，由于未接受Mifamurtide，无法评价其潜在受益。 此外，研究确认了术前化疗反应及ALP水平为重要预后指标。 本研究的局限性包括缺乏随机对照组，作为罕见病的临床试验固有挑战。未来需要基于更多随机数据进一步验证Mifamurtide联合高剂量依托泊苷的疗效。

原始出处

Emanuela Palmerini et al.Is There a Role for Mifamurtide in Nonmetastatic High-Grade Osteosarcoma? Results From the Italian Sarcoma Group (ISG/OS-2) and Spanish Sarcoma Group (GEIS-33) Trials. JCO 0, JCO-25-00210 DOI:10.1200/JCO-25-00210

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