摘要:目的探讨近期皮质下小梗死(RSSI)患者不同区域血管周围间隙扩大(EPVS)与脑类淋巴系统(GS)功能及认知功能的相关性｡方法回顾性连续纳入南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)神经内科2023年12月至2024年12月住院治疗的RSSI患者｡收集患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､体质量指数(BMI)､吸烟史､饮酒史､高血压病､糖尿病､心房颤动､冠心病､入院实验室检查指标(包括同型半胱氨酸､总胆固醇､三酰甘油､低密度脂蛋白胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､糖化血红蛋白､尿酸､肌酐等)｡发病后7d内采用简易精神状态检查(MMSE)量表和蒙特利尔认知评估(MoCA)量表(包括视空间与执行功能､命名能力､注意力､语言能力､抽象思维､延迟回忆能力及定向力7个认知域)进行认知功能评估｡所有患者入院后3d内完善头部MRI检查,序列包括弥散张量成像(DTI)等｡采用沿血管周围间隙DTI分析(DTI-ALPS)后处理工具计算大脑左､右侧DTI-ALPS指数并取其平均值作为分析指标,以评估RSSI患者整体GS功能｡测量基底节(BG)区和半卵圆中心(CSO)区的EPVS体积,根据Potter标准视觉量化评估结果将EPVS程度分为0､1､2､3､4级,0~1级为无-轻度组,2~4级为中重度组,并进一步按区域分为BG-EPVS和CSO-EPVS的无-轻度组与中重度组,比较各组RSSI患者的基线及临床资料､DTI-ALPS指数及认知功能评分｡采用方差膨胀因子对基线及临床资料单因素分析中P<0.05的变量进行共线性检验,将其中不存在多重共线性的指标纳入多因素Logistic回归分析,以筛选RSSI患者BG-EPVS严重程度的独立影响因素,为评估DTI-ALPS指数预测BG-EPVS严重程度结果的稳健性,采用离群值诊断与剔除分析方法识别并剔除异常样本,重新构建多因素Logistic回归模型进行分析｡采用Spearman相关分析评估BG-EPVS体积与DTI-ALPS指数､MMSE量表评分､MoCA量表及其各项认知域评分的相关性,并通过中介分析检验DTI-ALPS指数在BG-EPVS体积与MoCA量表评分间的中介效应｡结果共纳入65例RSSI患者,男34例,女31例,年龄37~78岁,平均(53±15)岁｡其中总体EPVS无-轻度组30例,EPVS中重度组35例;BG-EPVS无-轻度组34例,BG-EPVS中重度组31例;CSO-EPVS无-轻度组36例,CSO-EPVS中重度组29例｡(1)单因素分析结果显示,在总体EPVS和BG-EPVS患者中,与中重度组比较,无-轻度组年龄､男性患者比例和高血压病患者比例均更低,DTI-ALPS指数､MMSE量表评分和MoCA量表评分均更高(均P<0.05),余基线及临床资料的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡在CSO-EPVS患者中,与中重度组比较,无-轻度组仅年龄更低(P<0.05),余基线及临床资料的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(2)多重共线性分析结果显示,年龄､性别､高血压病､DTI-ALPS指数不存在多重共线性｡多因素Logistic回归分析结果显示,高龄(OR=4.410,95% CI:1.211~16.025,P= 0.024)､男性(OR=1.076,95% CI:1.001~1.156, P=0.048)､高血压病(OR=6.287,95% CI:1.635~24.167,P= 0.007)为RSSI患者发生中重度BG-EPVS的独立危险因素,高DTI-ALPS指数(OR=0.002,95% CI:0.000~0.904,P= 0.046)为RSSI患者发生中重度BG-EPVS的独立保护因素｡为进一步评估模型结果的稳健性,识别并剔除6例异常样本后,DTI-ALPS指数与RSSI患者BG-EPVS发生风险的负相关性仍然存在(OR=0.050,95% CI:0.003~0.974,P= 0.048)｡(3)Spearman相关性分析结果显示,RSSI患者的BG-EPVS体积与DTI-ALPS指数(r_s=-0.842,P=0.007)､MMSE量表评分(r_s=-0.491,P=0.033)､MoCA量表评分(r_s=-0.563,P=0.018)､视空间与执行功能评分(r_s=-0.596,P=0.001)均成负相关;BG-EPVS体积与命名能力､注意力､语言能力､抽象思维､延迟回忆能力和定向力评分无相关性(均P>0.05)｡(4)中介分析结果显示,BG-EPVS体积对RSSI患者MoCA量表评分的总效应值为-0.673,其中直接效应值为-0.537,占总效应值的79.79%,间接效应值为-0.136,占总效应值的20.21%｡结论在RSSI患者中,年龄､性别､高血压病及DTI-ALPS指数是BG-EPVS严重程度的独立影响因素｡BG-EPVS体积与RSSI患者DTI-ALPS指数及认知功能评分均成负相关,且DTI-ALPS指数在RSSI患者BG-EPVS体积与认知功能之间发挥中介作用｡

近期皮质下小梗死(recent subcortical small infarct, RSSI)是脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)的一种重要影像学表现,其特征为穿支动脉供血区域直径≤20mm的急性缺血性病灶[1]｡尽管RSSI临床症状常较轻微,但其与患者认知功能下降､步态异常及血管性痴呆等不良预后的关联已引起广泛关注[2]｡有研究表明,RSSI患者的神经影像学多伴有血管周围间隙扩大(enlarged perivascular space,EPVS),而血管周围间隙作为脑类淋巴系统(glymphatic system,GS)的关键解剖结构,其异常扩张可能直接反映GS功能障碍[3]｡GS对维持脑内环境稳态至关重要,其功能受损是CSVD患者病情进展及认知损害的核心机制之一[4]｡

近年来,沿血管周围间隙弥散张量成像分析(diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space, DTI-ALPS)技术已成为无创评估GS功能的有效工具[5-6]｡有研究显示GS功能障碍可能是CSVD影像学标志物(如EPVS)形成及认知损害的共同病理基础[7]｡此外,GS功能异常可通过血-脑屏障破坏､神经炎症激活等途径加剧神经元损伤,进一步导致患者执行功能､记忆力及注意力下降[8]｡然而,既往研究多聚焦于CSVD整体人群,针对RSSI这一特定人群的GS功能评估的研究仍缺乏｡尽管EPVS在RSSI患者中高发,但其与DTI-ALPS指数､认知损害之间的关系尚未阐明｡此外,传统影像学检查对EPVS的评估多依赖视觉分级,存在主观性强､可重复性不足的局限性｡因此,本研究拟结合DTI-ALPS技术与半自动定量影像学分析EPVS的方法,探讨RSSI患者EPVS与GS功能障碍的关系,以及EPVS对RSSI患者认知功能的影响,以期揭示GS在RSSI病理过程中的作用,并为CSVD患者的早期干预及个体化管理提供参考｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)神经内科2023年12月至2024年12月住院治疗的RSSI患者｡本研究方案由南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)临床医疗技术伦理委员会审核批准(伦理审批号:[2023]YLJSA069)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)头部MR扩散加权成像(DWI)序列上显示穿支动脉供血区存在新发梗死灶且图像清晰,且符合2023年更新的血管性改变神经影像学报告标准2(standards for reporting vascular changes on neuroimaging-2, STRIVE-2)所定义的RSSI,即DWI序列轴位上高信号范围的最大直径≤20mm,且皮质下病变局限于基底节(basal ganglia,BG)区､丘脑､半卵圆中心(centrum semiovale,CSO)区和脑干,并伴有相应临床症状[2];(3)首次发病且于发病7d内就诊;(4)接受蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表､简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)量表认知测评;(5)临床及生化检验资料完整｡

排除标准:(1)缺血性卒中病情严重如伴有大面积脑梗死,包含MRI上直径>20mm的急性､陈旧性脑梗死病灶;(2)合并中枢神经系统其他疾病,如脑肿瘤､脑出血､蛛网膜下腔出血､帕金森病等;(3)既往有认知障碍病史,或罹患影响认知功能的疾病如阿尔茨海默病､多系统萎缩等;(4)无法配合完成认知功能评估;(5)影像学检查提示存在明显脑萎缩或脑室系统异常扩大,或检查发现脑微出血灶数量≥10个｡

1.2 基线及临床资料收集

收集入院患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､体质量指数(body mass index,BMI)､吸烟史､饮酒史､高血压病､糖尿病､心房颤动､冠心病､入院实验室检查指标(包括同型半胱氨酸､总胆固醇､三酰甘油､低密度脂蛋白胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､糖化血红蛋白､尿酸､肌酐等)｡吸烟史:吸烟≥ 1支/d,连续吸烟时间> 6个月;或以前达到吸烟标准,戒烟时间短于半年[9]｡饮酒史:饮酒平均每周≥1次,连续饮酒时间>6个月;或以前达到饮酒标准,戒酒时间短于半年[9]｡高血压病:既往明确诊断或3次非同日血压测量收缩压≥ 140mmHg和(或)舒张压≥ 90mmHg[10]｡糖尿病:既往明确诊断或此次入院符合《中国糖尿病防治指南(2024版)》糖尿病诊断标准[11]｡心房颤动:既往明确诊断或此次入院依据心电图诊断[12]｡冠心病:既往明确诊断或此次入院依据冠状动脉造影结果等诊断[13]｡

所有患者均在发病后7d内完成认知功能评估｡由同一名神经内科主治医师在相同的安静环境下采用MMSE量表和MoCA量表对入组患者进行测评,要求患者快速且准确作答｡MMSE量表用于快速评估患者整体认知功能,涵盖定向力､注意力与计算､记忆､语言及空间构建能力5个方面,总分为30分,得分越低提示认知功能障碍程度越重[14]｡MoCA量表评分0~30分,包括视空间与执行功能(5分)､命名能力(3分)､注意力(6分)､语言能力(3分)､抽象思维(2分)､延迟回忆能力(5分)及定向力(6分)[15]｡对于受教育年限≤12年的患者,总分额外加1分｡详细记录每位患者的各认知领域得分及总分｡

1.3 影像学资料收集与分析

选择荷兰飞利浦公司生产的3.0 TMR(Philips Ingenia Elition 3.0 TMR)扫描仪进行影像学资料采集｡入院后3d内所有患者均在相同参数下完成头部MRI检查,序列包括T1加权成像(T1-weighted imaging, T1WI)､T2加权成像(T2-weighted imaging, T2WI)､DWI､液体衰减反转恢复(FLAIR)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等｡DTI序列的扫描参数:采用DTI_32dir_ALPS序列成像,包含32个扩散方向,体素大小为2.50mm×2.56mm×2.50mm,视野220mm×220mm×125mm,矩阵大小为88×86,共获取50层连续切片,无层间间隔｡重复时间5144ms,回波时间78ms,信号平均次数1次,总扫描时间411s｡

1.3.1 DTI-ALPS指数计算:采用飞利浦医疗临床与技术服务中心研发的DTI-ALPS后处理工具计算DTI-ALPS指数,其处理流程包含3个阶段｡首先,安装VMWare Player(https://www. vmware. com/ products/ workstation-player. html)并配置Ubuntu虚拟机,完成软件环境配置与激活｡随后,通过MRIcroGL工具将原始DICOM数据转换为NIfTI格式(含.nii.gz､.bvec､.bval及.json文件),经自动化预处理流程实现涡流畸变校正､运动伪影修正､弥散张量模型重建及脑白质纤维束示踪,计算不同轴向弥散张量分量后配准至标准化脑模板｡最后,基于投射纤维与联络纤维区域的方向性弥散参数计算DTI-ALPS指数,生成标准化定量指标及可视化报告｡本研究分别计算大脑左､右侧DTI-ALPS指数后,取其平均值作为最终用于分析的指标,以提高数值稳定性并反映整体GS功能｡

1.3.2 EPVS视觉分级和体积的定量评估:选取BG区和CSO区EPVS最密集层面,依据Potter标准进行EPVS的视觉分级,分别为0(无EPVS)､1(1~10个EPVS)､2(11~20个EPVS)､3(21~40个EPVS)､4(>40个EPVS)级,0~1级为无-轻度组,2~4级为中重度组｡

使用三维Slicer软件对BG区和CSO区两部位的EPVS体积进行半自动测量计算｡首先,导入DICOM格式的T2WI序列,基于EPVS与正常脑组织的信号差异,设定信号强度阈值范围为150~350AU,逐层勾画标记感兴趣区域｡随后,通过图像分割提取EPVS,经三维重组生成可视化模型｡最终自动计算BG-EPVS总体积并进行对数转换｡

EPVS的评估标准参照2023年更新的STRIVE-2[2]｡为确保评估结果的准确性,本研究由1名神经内科主治医师和1名影像科主治医师分别采用盲法独立进行影像学评估｡如二者意见不一致,则与第3名神经内科副主任医师协商评定｡对BG区和CSO区EPVS评分结果采用Kappa检验评估评分者间一致性,Kappa值0.61~0.80表示评估者间具有良好一致性,0.81~1.00表示评估者间具有极好一致性[16]｡

1.4 统计学分析

采用SPSS27.0软件对数据进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk检验对计量资料的正态性进行检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡采用方差膨胀因子对单因素分析中P<0.05的变量进行共线性检验,以方差膨胀因子<10为不存在多重共线性,将单因素分析中不存在多重共线性的指标纳入多因素Logistic回归分析,以筛选RSSI患者BG-EPVS的独立影响因素｡总体EPVS作为BG-EPVS与CSO-EPVS的合并指标,会掩盖不同区域EPVS差异,不进行多因素分析｡为评估DTI-ALPS指数预测结果的稳健性,采用离群值诊断与剔除分析方法识别并剔除异常样本,重新构建Logistic回归模型进行分析｡采用Spearman相关分析对BG-EPVS体积与DTI-ALPS指数､MMSE量表评分､MoCA量表评分及各项认知域评分的相关性进行评估｡采用SPSS27.0软件中Process v4.1中的Model 4进行中介分析,以BG-EPVS体积为自变量,MoCA量表评分为因变量,DTI-ALPS指数为中介变量,校正多因素Logistic回归分析中P<0.05的其他变量,分析DTI-ALPS指数在BG-EPVS体积与MoCA量表评分之间的关系中是否存在中介效应,以95%CI不包含0作为存在中介效应的标准,并计算中介效应在总效应中的占比｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

共纳入65例RSSI患者,男34例,女31例;年龄37~78岁,平均(53±15)岁｡其中总体EPVS无-轻度组30例,EPVS中重度组35例;BG-EPVS无-轻度组34例,BG-EPVS中重度组31例;CSO-EPVS无-轻度组36例,CSO-EPVS中重度组29例｡为评估影像学评分结果的一致性,采用Kappa检验对两位评估者在BG区和CSO区EPVS评分中的一致性进行分析,结果显示,BG区和CSO区的Kappa值分别为0.82､0.79,两者在BG区和CSO区的EPVS评分评估中分别具有极好与良好的一致性｡

2.1 基线资料､临床资料､影像学资料､认知功能评分比较

单因素分析结果显示,在总体EPVS和BG-EPVS分组中,与中重度组比较,无-轻度组年龄､男性和高血压病患者比例均更低,DTI-ALPS指数､MMSE量表评分和MoCA量表评分均更高(均P<0.05),余基线资料､临床资料及认知功能评分的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1,表2｡在CSO-EPVS分组中,与中重度组比较,无-轻度组仅年龄更低(P<0.05),余基线资料､临床资料､影像学资料及认知功能评分的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表3｡

2.2 影响RSSI患者BG-EPVS严重程度的多因素Logistic回归分析

多重共线性分析结果显示,年龄､性别､高血压病､DTI-ALPS指数不存在多重共线性｡多因素Logistic回归分析结果显示,高龄(OR=4.410,95%CI:1.211~16.025, P=0.024)､男性(OR=1.076,95%CI: 1.001~1.156,P=0.048)､高血压病(OR=6.287,95% CI:1.635~24.167,P= 0.007)为RSSI患者中重度BG-EPVS的独立危险因素,而高DTI-ALPS指数(OR=0.002,95% CI:0.000~0.904,P= 0.046)为中重度BG-EPVS的独立保护因素｡DTI-ALPS指数的回归系数为-6.213(OR=0.002),提示其结果可能受到极端值干扰,为进一步评估模型结果的稳健性,本研究识别并剔除6例异常样本后重新建模,DTI-ALPS指数与中重度BG-EPVS风险的负相关性仍然存在(OR=0.050,95% CI:0.003~0.974,P= 0.048),提示模型结论具有一定稳健性｡见表4｡

2.3 BG-EPVS体积与DTI-ALPS指数､认知功能评分及各项认知域评分的相关性

Spearman相关分析结果显示,RSSI患者的BG-EPVS体积与DTI-ALPS指数(r_s=-0.842,P=0.007)､MMSE量表评分(r_s=-0.491,P=0.033)､MoCA量表评分(r_s=-0.563,P=0.018)､视空间与执行功能评分(r_s=-0.596,P=0.001)均成负相关;RSSI患者BG-EPVS体积与命名能力､注意力､语言能力､抽象思维､延迟回忆能力和定向力评分均无相关性(P>0.05)｡见表5｡

2.4 DTI-ALPS指数在RSSI患者BG-EPVS体积与MoCA量表评分之间的中介效应分析

中介效应分析结果显示,BG-EPVS体积对MoCA量表评分的总效应值为-0.673,其中直接效应值为-0.537,占总效应值的79.79%,间接效应值为-0.136,占总效应值的20.21%｡见表6｡

3 讨论

本研究采用半自动定量评估EPVS及DTI-ALPS技术,探讨了RSSI患者EPVS严重程度与DTI-ALPS指数及认知功能之间的关系,结果显示,BG-EPVS体积与DTI-ALPS指数(r_s=-0.842,P=0.007)､MMSE量表评分(r_s=-0.491,P=0.033)和MoCA量表评分(r_s=-0.563,P=0.018)均成负相关,提示BG-EPVS体积越大,DTI-ALPS指数越低,认知功能越差｡RSSI患者DTI-ALPS指数与认知功能间存在相关性,且DTI-ALPS指数在RSSI患者BG-EPVS体积与认知功能间发挥部分中介作用(间接效应值为-0.136,占总效应值的20.21%)｡

DTI-ALPS技术是一种基于DTI的影像学检查方法,可用于无创评估GS功能[5]｡该技术通过分析水分子沿血管周围间隙扩散的程度,计算水分子在不同方向的扩散系数比值,从而反映GS的功能状态[5]｡GS主要通过动脉周围的灌注通路引流脑脊液,并沿静脉周围间隙清除代谢废物[17]｡DTI-ALPS指数较高表明水分子沿血管周围间隙扩散顺畅,提示GS功能较好;DTI-ALPS指数较低则提示GS功能受损,影响脑内代谢废物的清除效率[5,18]｡已有研究表明,DTI-ALPS技术对诊断神经退行性疾病如阿尔茨海默病､帕金森病等具有较高的敏感性[7,19-21]｡Hong等[8]研究纳入133例阿尔茨海默病谱系的患者(包括40例认知正常β淀粉样蛋白阴性､48例认知正常β淀粉样蛋白阳性､26例轻度认知障碍β淀粉样蛋白阳性和19例阿尔茨海默病β淀粉样蛋白阳性),采用DTI-ALPS技术评估患者的GS功能,结果显示,DTI-ALPS指数与全脑β淀粉样蛋白沉积(r_s=-0.249,P=0.022)和脑白质高信号负荷(r_s=-0.458,P<0.01)均成负相关;同时,DTI-ALPS指数与记忆(r_s=0.470,P<0.01)､执行(r_s=0.358,P=0.001)､视觉空间(r_s=0.223,P=0.040)和语言(r_s=0.419,P<0.01)等多项认知功能评分成正相关,尤其是在执行功能方面关联最为显著(r_s=0.358,P=0.001)｡另有研究表明,DTI-ALPS指数与CSVD患者BG区及额叶白质的微结构完整性密切相关[8,22]｡有研究基于DTI对73例脑白质高信号患者和18名健康对照者进行评估,结果显示,脑白质高信号患者不同脑区白质呈现出微结构差异,与对照者比较,额叶异常白质的各向异性分数下降最为显著,平均扩散率､纵向扩散率和径向扩散率均明显升高,且径向扩散率的增高幅度大于纵向扩散率(均P<0.01),提示脑白质高信号患者额叶区髓鞘损伤更为严重[23]｡上述结果表明,DTI能揭示白质微损伤的空间异质性,额叶区尤为敏感,而该区域也是DTI-ALPS技术评估GS功能的关键结构之一,进一步支持GS功能障碍可能是CSVD相关认知损害的核心机制之一｡本研究在RSSI患者中验证了这一关联,提示BG-EPVS的形成可能通过影响GS的功能加速患者认知功能衰退｡

本研究结果显示,高血压病及高龄RSSI患者发生BG-EPVS的风险增加,可能与以下机制有关｡首先,水通道蛋白4极性异常导致的液体动力学改变可能是关键机制[24-25]｡Simon等[26]通过人类尸检分析和动物实验显示,水通道蛋白4的血管周围极性在阿尔茨海默病患者额叶灰质中下降(P<0.05),且与β淀粉样蛋白沉积､神经纤维缠结及认知功能下降相关(P<0.05);动物实验亦显示,缺失α合成素的小鼠因水通道蛋白4极性丧失导致脑脊液中示踪剂灌注减慢､间质液清除受阻,导致β淀粉样蛋白沉积加重｡此过程不仅可直接降低DTI-ALPS指数,还可因毒性代谢产物滞留损伤血管壁,进一步促进EPVS形成[26-27]｡其次,血管危险因素如高血压病可能加重GS功能障碍,促进EPVS形成,进而导致恶性循环[28]｡Wardlaw等[29]的研究系统回顾了动物实验､临床试验与临床影像学资料,结果显示,高血压病可增加血管壁剪应力,破坏血-脑屏障完整性,导致间质液积聚;同时,衰老及与高血压病相关的动脉硬化可降低脑脊液搏动性流动,二者协同削弱GS对代谢废物的清除能力｡以上机制可能共同促进高龄和高血压病患者BG-EPVS的发生发展｡本研究结果还显示,除高血压病和年龄是RSSI患者BG-EPVS严重程度的独立危险因素外,BG-EPVS在男性中更常见｡这可能与激素水平､血管特性､代谢水平及生活方式相关[3],具体机制有待进一步研究｡本研究进一步剔除6例极端样本后重新构建Logistic回归模型,结果显示,DTI-ALPS指数与BG-EPVS风险的负相关性仍然存在(OR=0.050,95% CI:0.003~0.974,P=0.048),与原始Logistic回归模型方向一致,提示该关联具有一定稳健性,未受到极端值的实质性干扰｡然而,极端样本剔除前后Logistic回归模型的OR值变化较大,提示模型效应估计仍可能受样本量影响,未来应扩大样本量进行分析｡

本研究显示,在CSO-EPVS分组中,无-轻度组和中重度组仅年龄这一指标的差异有统计学意义,这一结果可能与静脉引流解剖的区域异质性有关｡BG区的静脉引流主要依赖深髓静脉,而CSO区还可通过皮质静脉和浅髓静脉引流[30]｡当深髓静脉功能受损时,BG区的GS静脉引流因缺乏代偿通路更易发生功能障碍,而CSO区则可通过浅髓静脉代偿维持液体引流,从而有利于减少EPVS形成[30-31]｡孙凌辰等[32]的研究进一步支持这一观点,该研究纳入164例首发RSSI患者,根据MoCA量表评分分为认知正常组(78例;MoCA量表评分≥26分)与认知障碍组(86例;MoCA量表评分<26分),评估深髓静脉可见性,并分析其与认知功能的关系,结果显示,深髓静脉密度减少与BG-EPVS体积增加相关(r_s=0.281,P<0.01),且多因素回归分析显示其为独立影响因素(OR=1.239,95% CI:1.057~1.454,P= 0.008),而在CSO区域未观察到类似关联(P>0.05)｡此外,BG区小动脉缺乏完整的星形胶质细胞终足覆盖,血-脑屏障更易受高血压病或炎症损伤,导致间质液积聚[25];而CSO区小动脉胶质细胞终足分布密集,可能通过增强血-脑屏障稳定性减少损伤[29,33-34]｡

本研究进一步揭示,BG-EPVS体积与MMSE量表评分(r_s=-0.491,P=0.033)､MoCA量表评分(r_s=-0.563,P=0.018)均成负相关,表明BG-EPVS可能影响认知功能,尤其对视空间与执行功能的损害最为明显(r_s=-0.596,P=0.001)｡中介效应分析结果显示,BG-EPVS体积对MoCA评分的间接效应值为-0.136(95%CI: -0.171~-0.008),占总效应值的20.21%,且95%CI不包含0,提示DTI-ALPS指数在BG-EPVS体积对MoCA量表评分之间发挥20.21%的中介效应,表明GS功能障碍可能通过促进EPVS的形成加剧认知损害｡BG-EPVS可能通过多种机制介导认知功能下降｡首先,EPVS的形成可能直接压迫邻近白质纤维,导致轴突传导延迟[29]｡其次,β淀粉样蛋白等毒性蛋白的异常聚集可能激活小胶质细胞,引发局部炎症并损伤少突胶质细胞,最终导致认知功能下降[35-36];作为皮质-丘脑-基底节环路的核心节点,BG区的EPVS形成可能进一步加剧GS功能障碍,导致恶性循环,持续加重认知功能损害｡Tian等[37]研究纳入2219名50~75岁社区人群,采用DTI-ALPS指数评估GS功能,并分析其与CSVD总负荷及认知功能的关系,结果显示,DTI-ALPS指数最低四分位人群的CSVD总负荷高于最高四分位人群(OR=1.89,95%CI:1.43~2.49,P<0.01);在认知方面,DTI-ALPS指数与MMSE量表评分(r_s=0.219,P=0.014)及MoCA量表评分(r_s=0.323,P<0.01)均成正相关,即使在校正白质高信号体积后,该关联仍然存在｡DTI-ALPS指数的降低不仅与认知功能下降密切相关,还可作为BG-EPVS影响认知功能的中介因素,提示临床或可通过改善GS功能减缓认知功能衰退｡在研究设计阶段,本研究已尽量控制脑白质高信号和脑萎缩等结构性脑损伤对认知功能的潜在影响,排除痴呆等患者,并对脑白质高信号进行视觉分级评估,未见高分级患者,同时排除严重脑微出血患者,增强样本的均衡性和代表性｡然而,本研究尚未采用量化指标系统评估脑白质高信号或脑萎缩,可能在一定程度上限制了对认知功能影响机制的全面解释,后续将进一步结合结构MRI参数完善分析模型｡

本研究结合了DTI-ALPS技术与半自动定量评估EPVS技术,突破了传统视觉分级法的主观性限制｡半自动定量评估法利用阈值分割精准识别EPVS,提高了测量的可重复性｡此外,DTI-ALPS指数作为GS功能评估的无创标志物,为早期识别认知功能减退风险提供了新工具｡然而,本研究仍存在一定的局限性｡首先,横断面研究无法确定因果关系,未来需开展纵向研究验证DTI-ALPS指数对RSSI患者认知衰退的预测价值;其次,DTI-ALPS技术仅能评估侧脑室周围局部GS功能,未来可结合全脑动态对比增强MRI及其他DTI参数,以更全面地解析RSSI患者GS的区域差异[38];另外,本研究未纳入睡眠监测数据,而研究表明,睡眠剥夺可导致DTI-ALPS指数下降[39],后续研究可结合多导睡眠图完善分析模型;最后,尽管部分变量(如年龄､DTI-ALPS指数)与RSSI患者BG-EPVS之间的关系可能并非完全线性,但受样本量限制,未能进一步开展非线性建模分析,未来在扩大样本量基础上,将考虑采用广义加性模型或样条回归等方法,系统探索各变量之间可能存在的非线性关联,以进一步提高模型的解释力与预测能力｡

综上所述,本研究显示,DTI-ALPS指数不仅可反映GS的功能状态,还可介导RSSI患者BG-EPVS对认知功能的影响｡BG-EPVS与CSO-EPVS的差异进一步提示两者静脉引流解剖､病理机制及血-脑屏障的区域异质性｡本研究结果为RSSI的早期干预提供了一定的思路,未来研究应进一步验证其潜在机制,并探索在临床实践中的转化应用｡