骨骼，这个支撑人体的坚硬框架，暗藏着癌症转移的“肥沃土壤”。约70%的晚期乳腺癌患者会发生骨转移，伴随剧烈的骨痛、骨折，还有一纸刺眼的诊断：贫血。

长久以来，医学界面临一个谜题：为何癌细胞转移到骨骼后，总会夺走患者的血色？ 早在一个世纪前，英国外科医生Stephen Paget提出“种子与土壤”假说——癌细胞是“种子”，转移器官是“土壤”。过去二十年，研究聚焦于“种子”如何适应骨骼环境，却忽视了“土壤”中暗藏的致命交易。

直到2025年9月3日，《Cell》发表重磅研究，首次发现乳腺癌主要利用转运铁的巨噬细胞引起骨转移和贫血。该研究首次揭穿癌细胞的“双面骗局”：癌细胞通过“劫持”富含铁的巨噬细胞以获取铁元素，导致了骨髓中缺乏生成健康红细胞所需的铁元素，使红细胞处于未成熟状态，从而导致贫血。此外，这些癌细胞还会模拟成红细胞，从而在骨组织的低氧环境中维持增殖与存活。

1 解密：癌细胞如何操纵骨髓“铁循环”

1. 锁定“叛变”的巨噬细胞

研究团队通过创新的体内转移生态位标记系统，结合单细胞测序技术，在乳腺癌骨转移小鼠模型中发现：一群本应支持红细胞生成的VCAM1+CD163+CCR3+巨噬细胞，被肿瘤大量“征用”。

这些巨噬细胞原是成红细胞岛（EBI）的“保育员”——在健康骨髓中，它们回收衰老红细胞中的铁，供给新红细胞成熟（图左）。但普鲁士蓝染色显示：在肿瘤周围，铁富集的巨噬细胞堆积成墙，而红细胞生成区却铁元素枯竭。

2. 癌细胞的“铁劫持”与“红细胞伪装”

• •贫血的根源：
  癌细胞通过ferroportin（FPN）-CD71铁转运轴，劫持巨噬细胞携带的铁。流式细胞分析显示，转移骨髓中红细胞分化卡在“最后一步”——正染性成红血细胞无法脱核成熟。
  关键证据：清除巨噬细胞（通过靶向转录因子Spic），不仅抑制骨转移，还显著改善贫血！
• •癌细胞的生存诡计：
  缺氧的骨髓中，肿瘤细胞竟开启“红细胞拟态”：
  • •下调血红素降解酶（HMOX1），上调合成酶；
  • •通过GATA1转录因子激活β-珠蛋白（HBB）表达，自己合成血红蛋白！
    这意味着：癌细胞把抢来的铁，变成自己在缺氧环境中的“氧气罐”。

2 临床突破：从机制到诊疗的变革

1. 人类骨转移的“铁罪证”

研究分析乳腺癌、肺癌、肾癌的骨转移样本，发现：

• •肿瘤内高表达HBB和转铁蛋白受体（TFRC/CD71）；
• •乳腺癌患者中，原发瘤高表达HBB者，骨转移风险显著增加（不影响其他器官转移）！
  这意味着：β-珠蛋白（HBB）可能成为骨转移的预测标志物！

2. 治疗新靶点：双管齐下破僵局

研究指出两条干预路径：

• •断“铁路”：阻断ferroportin-CD71铁转运轴，切断癌细胞铁供应；
• •破“伪装”：抑制缺氧诱导的GATA1激活，阻止血红蛋白合成。
  
  
• 潜在疗法可同时打击肿瘤、缓解贫血！

3 结语

康毅滨教授用一句话点破本质：

“癌细胞像一匹披着羊皮的狼——它吃羊的食物伪装自己，只为在羊群中活下去。”

这项研究的意义远超乳腺癌：肺癌、肾癌骨转移中同样存在“铁劫持”巨噬细胞。它警示临床：盲目补铁可能助长转移；更指引未来：

• 对患者：β-珠蛋白检测有望预警骨转移风险；
• 对医生：靶向铁转运或红细胞拟态的药物，将开启“治癌+补血”双赢疗法。
  骨髓这片曾经的“暗黑土壤”，终于被照亮。癌症的贪婪软肋，已然暴露在科学的聚光灯下。

参考资料：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00928-6