急性淋巴细胞白血病（ALL）在儿童和年轻人中是可以治愈的，但在成人中，尤其是老年患者中疗效较差。成人ALL的分子特征与儿童不同，更复杂。TP53基因编码的p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，TP53突变在多种癌症中都很常见，且与极差的预后相关。TP53突变在成人ALL中较为常见，与不良的化疗反应和生存率相关，但其分子特征和临床意义尚未完全明确。

因此学者开展大样本研究，探索了TP53突变成人ALL的临床和分子特征，结果表明，无论患者的年龄、疾病生物学亚型或治疗方式如何，TP53突变均为B-ALL和T-ALL患者总生存期较差的独立预测因素，近日发表于《Blood Cancer Journal》。

 

研究方法&结果

研究方法：研究纳入2010年至2024年在8个学术中心治疗的830名成人ALL患者。使用多种检测方法，包括细胞遗传学、FISH、PCR检测已知融合基因、DNA和RNA测序，以及染色体微阵列检测拷贝数异常。

TP53突变的预后影响：TP53突变是成人ALL中独立预测不良总生存期（OS）的因素。在B-ALL中，TP53突变患者的中位OS为1.9年，而野生型为5年；在T-ALL中，TP53突变患者的中位OS为1.6年，野生型为9.5年。

A. 不同分子亚型的B-ALL患者的总生存期和无复发生存期。 B. B-ALL患者的总生存期多变量分析。 C. T-ALL患者的总生存期多变量分析。 D. 基于TP53状态分层的B-ALL患者的生存结果。 E. 基于TP53状态分层的T-ALL患者的生存结果。

分子特征：与在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中观察到的分布情况类似，超过90%的ALL患者中，致病性或可能致病的TP53变异主要集中在DNA结合域。TP53突变在低倍体B-ALL患者中最为常见，但在BCL/MYC、BCR::ABL1、BCR::ABL1样或高倍体B-ALL患者中较为罕见。14%的B-ALL患者和9%的T-ALL患者存在双等位基因TP53突变，根据WHO标准，其定义为多个突变或与另一等位基因的同时缺失。正如预期，低倍体B-ALL患者中双等位基因TP53改变更为常见。B系和T系ALL之间的共存基因突变存在差异：在TP53突变的B-ALL中，RB1（13%）、IKZF1（10%）、NF1（10%）、TET2（9%）和NRAS（7%）的突变更为常见，而在TP53突变的T-ALL中，NOTCH1（62%）、FBXW7（31%）、PHF6（31%）、ASXL1（23%）和WT1（23%）的突变更为常见。CDKN2A突变在B-ALL和T-ALL中都很常见。总体而言，这些数据表明，大多数TP53突变为影响DNA结合域的错义突变，而TP53突变的B系与T系ALL可能携带与系谱相关的不同基因的共突变。此外，在首次缓解时进行异基因移植显示出生存获益的趋势（中位OS为3.3年 vs 2.2年）。

A. TP53基因不同功能域中的致病性和可能致病性TP53变异。

TP53突变（B）和野生型（C）B-ALL中WHO定义的遗传亚型。

基于等位基因状态的B-ALL与T-ALL（D）中TP53突变的分布，以及B-ALL遗传亚型中（E）的分布。

F.条形图比较了与TP53共存突变在B-ALL和T-ALL中的频率。

TP53突变B-ALL（G）和T-ALL（H）的分子特征。

临床结局：TP53突变B-ALL表现出更高的CD20阳性率（65% vs 31%），但对传统化疗的反应较差。在单变量Cox回归分析中，老年与较差预后相关。TP53 DNA结合域的错义突变在不同癌症中可能具有新的致癌获得性功能（GoF）表型。然而，携带TP53错义突变与其他类型失功能TP53变异（如移码、剪接位点突变）的患者之间OS结果相似。在某些髓系肿瘤亚型中，与单等位基因TP53突变相比，双等位基因TP53突变与更差预后相关，而在B-ALL患者中TP53等位基因状态并未预测OS或无复发生存期（RFS）。为了研究不同一线治疗在TP53突变B-ALL预后中的作用，比较了接受hyper-CVAD、儿童方案（如CALGB 10403方案）、hyper-CVD（环磷酰胺、长春新碱、地塞米松）+维奈克拉和新型抗体疗法（如A41703方案，即序贯使用奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗）治疗的患者CR与流式细胞术MRD阴性率。与TP53野生型B-ALL患者相比，TP53突变B-ALL患者对化疗的反应较差，而当新疗法（维奈克拉或抗体）引入一线方案时则缓解率相似。异基因HCT与更长的OS相关，但差异未达到统计学意义（中位OS，3.3年对比2.2年，p=0.07）。

A.针对总生存期不良预后的单变量Cox回归分析预测因子。

基于TP53突变类型（B）或等位基因状态（C、D）分层的TP53野生与TP53突变患者的生存期。

E不同一线治疗方案下，TP53野生型与TP53突变B-ALL患者达到完全缓解且流式细胞术MRD阴性率的比较。

F.TP53突变B-ALL患者 根据是否进行异基因造血干细胞移植分层的生存

复发性B-ALL的克隆演变：为了深入了解克隆演化和获得性耐药机制，对TP53突变B-ALL患者的连续诊断和复发样本进行了基因组学和免疫表型分析。所有患者的复发样本中均检测到TP53突变，进一步证实了这些变异在白血病始祖克隆中的稳定性。接下来研究了在复发时出现新获得性突变的患者的克隆动态。在B-ALL1中，当患者处于缓解期时，可检测到低等位基因频率（AF，3%）的前白血病TP53突变，从而支持之前关于TP53突变克隆造血（CH）是成人B-ALL的前体的观察结果。CDKN2A和PTPN11突变在复发时重新出现，复发特征为在贝林妥欧单抗治疗后CD19表达丢失以及STK11基因的新发体细胞缺失。在其他TP53突变型B-ALL样本中观察到表面标志物表达丢失作为免疫治疗耐药的机制。在B-ALL2中，一线治疗使用奥加伊妥珠单抗后接续贝林妥欧单抗有效治疗了TP53/RB1突变型B-ALL，但疾病以CD19/CD22阴性复发。患者通过利妥昔单抗、hyper-CVAD、维奈克拉联合治疗达到第二次完全缓解（CR2），但随后再次复发，表现为三阴性（CD19、CD20、CD22）疾病，并新获得MSH2突变，导致淋巴母细胞出现新的微卫星不稳定性（MSI）和高肿瘤突变负荷。最后研究了异基因HCT后的复发模式。在B-ALL3中，移植后复发与TP53、CDKN2A、NF1突变克隆中获得的CCND3突变相关。

A.TP53突变B-ALL中，从诊断到复发时的TP53克隆大小演变。

B–D.复发时B-ALL克隆演变的鱼形图，其特征是在抗体靶向治疗的选择压力下，获得了新的突变（B-ALL1中的STK11缺失、B-ALL2中的MSH2突变和微卫星不稳定性[MSI]、B-ALL3中的CCND3突变）以及CD19、CD20或CD22表面标志物的丢失。

讨论&总结

TP53突变的预后：TP53突变是成人ALL中独立预测不良预后的因素，无论患者的年龄、疾病亚型或治疗方式如何。与髓系恶性肿瘤不同，TP53的双等位基因突变并未恶化预后，且突变类型（错义突变vs截短突变）不影响生存。

分子特征：TP53突变主要集中在DNA结合域，且常与其他基因突变共存，可能影响治疗反应。

治疗反应：新型免疫疗法（如奥加伊妥珠单抗/贝林妥欧单抗）或包含维奈克拉的联合方案提高了缓解率，但复发常见，常伴有CD19/CD20/CD22丢失（三阴性）或新突变的出现。

异基因移植的潜在获益：在首次缓解时进行异基因移植可能对TP53突变的ALL患者有生存益处，但需要进一步研究以确认其效果。

研究意义：该研究提供了成人TP53突变ALL的详细临床和分子特征，强调了这种疾病亚型的独特性和治疗挑战，其特征为对细胞毒性化疗的反应较差、免疫治疗后抗原阴性复发率高以及克隆演化具有独特模式。研究结果为未来的治疗策略提供了依据，特别是在选择新型免疫疗法和靶向治疗时。此外，研究还指出了在治疗过程中监测和管理抗原丢失和新突变的重要性。

参考文献

Harris, E.J., Karaoglu, D.A., Sukhanova, M. et al. Clinical and molecular characterization of TP53-mutant acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood Cancer J. 15, 138 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01350-5