异基因造血干细胞移植（HSCT）显著改善了高危（HR）急性髓系白血病（AML）患儿的预后。是否实施异基因HSCT取决于多种因素，包括不良细胞遗传学、分子学异常、对一线治疗反应不佳，或疾病复发/原发难治等。对于高危AML，异基因HSCT是首次完全缓解（CR1）期的首选巩固治疗策略，也为复发患者提供了最佳的治愈机会。供者/受者配型、预处理方案、移植物抗宿主病（GvHD）管理以及支持治疗的进步，共同推动了总体和移植相关结局的改善。

《Leukemia》近日发表综述，全面探讨了儿童AML中HSCT的适应证及其方式，回顾了过去、现在和未来的疾病与疗效分层策略，分析了移植前低水平/阴性微小残留病（MRD）的重要性，讨论了预处理方案和移植物，以及利用移植物抗白血病（GvL）效应的新方法。还讨论了HSCT相关毒性、GvHD预防及治疗失败的管理。旨在为临床实践提供参考，并强调通过国际研究协作所实现的疗效的提升。

儿童AML中的HSCT：来自哪里？

历史上，异基因HSCT就用作儿童AML CR1后的巩固治疗策略，尤其是在有人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者时。尽管HSCT能够降低复发率（RR），但其带来的移植相关死亡率（TRM）风险也在一定程度上抵消了该优势。随着时间的推移，疾病风险分层的优化、移植前诱导或再诱导化疗策略的改进以及支持治疗的提升，使得患者的总生存率显著提高。研究表明，与单纯化疗相比，HSCT可改善HR患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS），主要得益于更低的复发率。因此，在特定患者亚群中，HSCT可改善生存结局并增强疾病控制。这也促使了治疗策略如今发生转变：是否在CR1阶段进行HSCT，主要依据疾病特征和治疗反应进行的风险评估来决定。

尽管多个国际研究协作组（如AIEOP、BFM-AML SG、COG、JPLSG、MRC/NCRI、EORTC-CLG、NOPHO、PPLLSG和SJCRH）的共同努力已取得显著进展，但HSCT作为儿童和青少年de novo AML患者在CR1阶段的巩固治疗策略，尤其是哪些细胞遗传学/分子异常应定义为高危疾病，仍存在争议。主要是由于缺乏数据支持，以及缺乏将HSCT与其他缓解后治疗方式进行比较的随机临床试验。

本文提出了当前关于CR1期HSCT适应证的建议，包括患者选择标准、供者选择、干细胞移植物类型、预处理方案以及急性和晚期毒性的管理（图1）。还讨论了在HSCT前实现低水平或阴性MRD的重要性，以及移植后的维持治疗策略。还探讨了儿童AML中HSCT的未来发展方向，并指出了进一步临床研究的关键领域。

是否在CR1期进行移植？

关于是否应将HSCT作为巩固治疗而非单纯多模式化疗，以及如何识别哪些患者更能从HSCT中获益，目前仍存在争议。

历史上，这一决策基于疾病特异性风险评估和个体患者特征，并以改善DFS为总体目标。对于成人，若预计DFS较单纯化疗提高至少10%，则考虑HSCT；而对于儿童，尽管缺乏循证依据，通常采用更严格的标准，即DFS需提高30%以上。目前的决策主要依据分子和细胞遗传学风险因素以及治疗反应。本部分重点介绍当前用于判断CR1期是否需要进行HSCT的标准。

遗传学视角

大约30–35%的儿童AML患者具有高危细胞遗传学特征，这些高危特征可作为在CR1期异基因HSCT的适应症。尽管不同协作研究组对构成HR的细胞遗传学/分子异常的定义有所不同，但越来越多的共识正在形成。作为示例，本文详细介绍的是AML-BFM研究组所采用的高危细胞遗传学标准（图2）。需要注意的是，被视为HR的遗传学异常会随时间演变，临床医生应持续关注这些变化。此外，关于在CR1期应以遗传因素还是治疗反应为主要依据来决定是否移植，目前仍存在争议。

高危细胞遗传学特征

某些细胞遗传学异常与疾病复发风险增加和诱导治疗失败相关，从而对生存产生负面影响。英国医学研究委员会（MRC）-AML研究组和AML-BFM研究组将以下核型定义为单体核型，提示预后不良：单体-5、-7、del(5q)、3q异常和12p异常。单体7或del(7q)与不良预后相关，但5年OS因伴随的其他细胞遗传学异常而异，范围从5%（合并-5/del(5q)、inv(3)或+21）到35%（无其他不良核型）。相比之下，del(7q)的预后略好，5年OS为51%，但仍受伴随异常影响。

单体5或del(5q)同样提示不良预后，5年OS分别为27%和23%。大多数病例伴有其他异常，孤立性-5/del(5q)极为罕见，难以单独评估其预后意义。尽管如此，接受HSCT的单体7或单体5患者预后有所改善，但仍属于高危组。

3q异常单独存在时未显示预后意义，但与-7/del(7q)同时出现时则属于极高危组，5年OS低至5%。inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2)在儿童AML中约占1%，预后极差。12p异常患者5年OS在22%至35%之间。由于病例稀少且混杂因素多，难以精确评估其预后，但大多数此类患者应视为HR，可能从HSCT中获益。

复杂核型（≥3个无关染色体异常，且无其他定义性重现性遗传异常）也被部分研究组视为HR特征，EFS仅为30%–40%。

11q23/KMT2A重排（原MLL重排）在儿童AML中占比高达20–24%，预后因融合伴侣不同而异。包括756例KMT2A-R AML 患者的回顾性分析中， t(4；11)(q21；q23.3)/KMT2A::MLLT2、t(6；11)(q27；q23)/KMT2A::MLLT4、t(10；11)(p12；q23)/KMT2A::MLLT10和t(10；11)(p11.2；q23)/KMT2A::ABI1在单独化疗时预后不佳。

Yuen等报道，11q23/KMT2A-R儿童AML患者的5年EFS为49%，OS为67%，显著低于无此重排的患者。其中t(6;11) (q27;q23)/KMT2A::MLLT4亚型预后最差，5年EFS仅13%，OS为24%；t(10;11)(p12;q23)/ KMT2A:: MLLT10亚型的5年EFS为23%，OS为57%。一项由欧洲和美国协作组治疗的 >750例 KMT2A-R 儿童的回顾性研究发现，t(4;11)(q21;q23)、t(6;11)(q27;q23)、t(10;11)(q12;q23) 和t(10;11)(p11.2;q23) 的5年 EFS 仅为10%-40%。值得注意的是，将Gemtuzumab Ozogamicin (GO) 引入治疗方案并联合 MRD 改善了 HR 和非 HR KMT2A-R 患者的预后。

许多罕见的染色体易位与不良预后相关，被认为是 CR1 移植的指征，包括t(16；21)(p11；q22) 导致的FUS::ERG易位，与极差的预后和t(9;22)/BCR::ABL1易位相关。FUS::ERG阳性 AML 通常为原发性难治性，或复发迅速，在儿童肿瘤组 (COG) 临床试验中，100%的移植患者死于疾病。据报道，费城染色体阳性 AML 患者的中位生存时间为7.5个月。t(6;9)(p22;q34)/DEK::NUP214通常与 FLT3 内部串联重复 (FLT3/ITD) 相关（约40%的病例），单独化疗的 RR 较高，也被认为是 CR1 移植的适应症。已报道儿童和成人人群的数据（尽管队列较小），但显示该亚型CR1 中 HSCT 后的 OS 高于50%。

此外，隐秘基因融合，包括 NUP98-重排-t(5；11)(q35；p15)/NUP98::NSD1，t(11；12)(p15；p13)/NUP98::KDM5A—，inv16/CBFA2T3::GLIS2和t(7；12)(q36；p13)/MNX1::ETV6，也可预测结局较差。NUP98 融合组的5年 OS 为35%，而对照组为64%。具体而言，NUP98-NSD1患者的 OS 为36%，EFS为17%，而 NUP98-KDM5A 患者的 OS 为30%，EFS为25%。RR 也显著较高：与参照组相比，NUP98-NSD1为64%，NUP98-KDM5A为68%。通过诱导治疗后5年 DFS评估，所有 NUP98 亚型的治疗反应均较低（27% vs.参照组52%）：NSD1和KDM5A(28%)。CBFA2T3-GLIS2 AML 是一种侵袭性极强的 AML 亚型，见于非常年幼的儿童，预后较差，5年 OS 为14%-42%，5年 EFS 为8%-33%。t(7；12) 患者的3年 EFS 为24-43%。这些高失败率强调了对新治疗方式的需求。例如CBFA2T3-GLIS2 AML，其中luveltamab tazevibulin（抗体-药物偶联物 [ADC]）目前正用作移植桥接和/或移植后维持治疗 (MT) 。最后，t(8;16)(p11;p13)/KAT6A::CREBBP重排对预后具有重要的年龄依赖性影响：在非常年幼的婴儿/新生儿中，这种易位可能与自发缓解相关，因此支持观察-等待策略，而在年龄较大的儿童中预后较差，代表着CR1 HSCT 的指征。

单基因 HSCT 分类器的数量非常有限：仅FLT3-ITD（约10-20%的儿童 AML 患者发生，单独或与 WT1 共突变）已被证明在de novo疾病和复发时具有预后意义。在这种情况下，同时存在 NUP98 基因融合共表达和 FLT3/ITD 突变的患者的 EFS 仅为13%，而仅存在 FLT3/ITD 突变的患者为31%。在低等位基因比率 (AR <0.5) 或伴随 NPM1 突变的情况下，FLT3-ITD可能并非HR，但当与高等位基因比率 (HAR>0.5) 相关且无 NPM1 突变时，FLT3-ITD可能具有不良预后价值。COG 研究表明，HAR FLT3/ITD突变的4年PFS 为16%，RR为83%，显著差于 FLT3 野生型 (FLT3/WT) 患者。然而，当考虑共同发生的突变时，评估 FLT3ITD AR 的预后价值至关重要，HAR的意义不如考虑更广泛的突变情况时最初发现的那么强，但需要更全面的研究。在最近的一项研究中，考虑到NPM1、CEBPA或 WT1 状态，高 FLT3-ITD AR 保留其预后意义，HAR患者确实从 HSCT 中获益。

根据世界卫生组织（WHO）第五版髓系肿瘤分类，伴有骨髓增生异常相关改变（myelodysplasia-related changes，MRC）的AML现在归类为“AML伴有骨髓增生异常相关遗传异常（AML-MR）”，保留原始细胞>20%的标准，从而使其与MDS区别开来。在国际癌症治疗分类（ITCC）系统中，AML-MRC类别已被两个不同的亚型所取代：伴有骨髓增生异常相关细胞遗传学异常的AML和伴有骨髓增生异常相关基因突变的AML，这两者均不需要发育异常特征。ITCC和WHO分类均将复杂核型作为AML-MR或伴有骨髓增生异常相关细胞遗传学异常的AML的定义特征之一。

遗传特征（染色体异常和基因突变）包括不平衡异常，如del(5)/t(5q)、-7、del(11q)、del(12p)/t(12p)、13/del(13q)、i(17q)、del17p/t(17p)、-idic(X)(q13)。此外，还可常见TP53、ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和ZRSR2等基因的突变。AML-MRC患者必须接受HSCT，在此之前可以进行移植前治疗，旨在降低原始细胞百分比。

治疗相关（t）-AML（t-AML）和继发性AML（s-AML）也是HSCT的适应症，无论它们是否源于胚系突变和/或与化疗或放疗相关。t-AML和s-AML中常见的基因突变包括激活酪氨酸激酶RAS/BRAF通路的突变，可导致细胞增殖增加；造血转录因子编码基因的失活突变，可导致细胞分化受阻；抑癌基因TP53的失活突变。目前，10-20%的AML和MDS病例为治疗相关，使得t-AML成为成人最常见的继发性恶性肿瘤，占儿童病例的1-3%。回顾性研究表明，确定最佳的准备方案（preparative regimen）存在挑战。诱导缓解率和OS较差，儿童t-AML患者由于既往化疗暴露于初始疾病，复发和毒性的风险较高。选择诱导治疗时必须考虑累积药物剂量——尤其是蒽环类药物（见下文“追逐CR：如何治疗复发或继发性难治性儿童AML？”部分），以及骨髓（BM）的再生能力。由于额外毒性的高风险，患者应在最小诱导化疗后进行HSCT，通常在1或2个周期的化疗诱导缓解后进行。获得完全血液学恢复的完全缓解（CR）、部分再生的CR（CRp）或无白血病证据（NEL）的儿童，通过HSCT有相当大的治愈机会。而未能达到形态学CR（原始细胞<5%）的患者不太可能从HSCT获益。

在t-MDS/AML诊断时，患者可能同时存在活动性肿瘤性疾病，然而，关于在活动性原发性实体瘤背景下继发性血液恶性肿瘤的HSCT的详细结果尚未在儿童患者中报道，因此本文不再进一步讨论。

MRD监测作为“首选解决方案”

有的研究组在确定一线治疗的治疗方案时，更强调MRD而非细胞遗传学或分子生物学。

欧洲白血病网MRD工作组提供了通过多参数流式细胞术（MFC-MRD）或分子生物学方法标准化MRD评估的指南，包括方法学、评估时间点、MRD阈值和反应定义的建议。通常，在儿童AML中使用leukemia-associated aberrant immunophenotype表型（LAIP）和/或different-from-normal表型（DfN）进行MRD评估。然而，分子MRD监测通常用于FLT3-ITD、NPM1c和融合基因如RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11的患者。MRD的分子标记应基于其在白血病克隆中的遗传稳定性来选择。

在每个诱导疗程期间和之后、诱导结束（EOI）时以及巩固治疗前进行的早期评估MRD有助于识别最有可能从治疗强化中获益的患者，包括HSCT。EOI MRD>1%的高危患者显示出与未接受HSCT的患者相比，接受巩固性HSCT有改善OS的趋势：44% vs 23%。在这项研究中，MFC-MRD与遗传特征一起作为风险分层标准应用于连续纳入AML02多中心试验的232名儿童队列。诱导1后MRD阳性定义为单核BM细胞≥0.1%，与高危AML的不良预后相关。此外，诱导2后任何MRD阳性均预示着不良预后。这种联合方法（MFC-MRD和遗传特征）显示3年EFS和OS分别为63%和71%。80%（193名中的155名）的患者在诱导2后MRD<0.1%，该组的累积复发率（CIR）为17%。诱导1后MRD≥1%是EFS和OS的唯一显著独立不良预后因素。

此外，EOI持续存在MFC-MRD与EFS和OS降低相关，这一点在北欧儿童血液学和肿瘤学协会（NOPHO）AML 2004试验和儿童肿瘤学组（COG）AAML03P1方案均中得到证实。2016年，Tierens等人回顾性分析了MFC-MRD的预后影响（≥0.1%的原始细胞认为是MRD阳性），在NOPHO-AML 2004试验中纳入的201名儿童队列中，分别在两个不同的时间点（诱导治疗第15天和巩固治疗前）进行评估。在多变量分析中，仅巩固治疗前MFC-MRD阳性与不良预后相关，对EFS和OS均有显著影响。最近的发现进一步表明，联合血液（第8天）和骨髓（第22天）MRD具有预测作用。

欧洲合作小组也已确定，EOI后MFC-MRD 0.1%是RFS和OS的独立预后因素。在一项对142名根据意大利儿童血液学和肿瘤学协会（AIEOP）-AML 2002/01方案治疗的儿童AML患者队列的回顾性研究中，诱导1后MRD水平（<0.1% vs. ≥0.1%）与8年DFS（73% vs. 35%）和OS（82% vs. 51%）相关。在诱导2后也观察到类似结果（8年DFS：MRD <0.1%为68%，MRD ≥0.1%为21%；8年OS：MRD <0.1%为77%，MRD ≥0.1%为55%）。在多变量分析中，诱导1后MRD ≥0.1%与不良预后相关。

这些发现表明，通过HSCT加强治疗可能会改善在EOI时治疗反应不佳的患者的预后。

近年来，一些研究探索了基于实时定量聚合酶链反应（qPCR）的分子MRD作为复发的预测因素，但由于缺乏标准化的方案、临界值和时间点（尤其是在儿童中），限制了其在HSCT前的常规使用。一项国际回顾性（I）-BFM-AML研究支持qPCR-MRD在移植管理中的临床应用，可作为MFC的潜在替代方法。Benetton等人确定了2.1 × 10^-4作为最有信息量的临界值，以区分低复发风险（10.4%）和优秀OS（82.8%）的患者；而更高的临界值1 × 10^-2可识别一个OS较差（<40%）的亚组。这些发现突出了分子进展在提高敏感性和特异性方面的作用，使qPCR-MRD成为指导CR1期HSCT临床决策时MFC评估的潜在有价值的补充，但其在移植后的预后意义仍不清楚。

总的来说，最近的荟萃分析表明，在1998年至2017年间治疗的1448名HR儿童AML患者中，与单独化疗相比，CR1期进行HSCT可改善OS和DFS，并降低复发风险（RR）。建议这些患者在CR1期进行HSCT是基于多个参数，包括不利的遗传变异（见“伴有骨髓增生异常相关改变的AML”部分）、未能达到CR或根据形态学和EOI MRD评估的对一线治疗反应不佳，这些参数基于每个试验的风险评估。因此，大多数小组使用遗传异常和通过MFC-MRD检测的治疗反应的组合来定义HR患者，并为他们提供HSCT。特别是，EOI MRD阳性可识别额外的HR患者，从而指导CR1期HSCT候选者的选择。MRD监测的新兴方法包括数字PCR和二代测序（NGS），将遗传和转录组分析与循环肿瘤DNA相结合，反映来自BM的基因组信息。这些技术可能为更精确的HR定义和基于MRD的风险分层提供基础，未来可能使对诱导反应不佳的患者通过HSCT加强治疗成为可能。

如何管理原发诱导失败和原发性难治性疾病？

治疗反应（不考虑遗传风险因素）都是结局的有力预测因素。在异基因移植前实现深度MRD反应是最佳选择，但原始细胞持续存在的患者仍可能通过HSCT治愈：在HSCT前骨髓中AML原始细胞>30%的患者，其无白血病生存期（LFS）为10%——对于没有HSCT就必然致命的疾病，10%的LFS对大多数家庭来说可能是可以接受的。

对于原发诱导失败（PIF）或难治性疾病的患者，没有HSCT的情况下预后很差。PIF患者可能获益于加强治疗和/或新的治疗方法（如果有的话），以在HSCT前实现形态学缓解。减少原始细胞对于优化预后至关重要，如下一节和图3所示。

追逐CR：如何治疗复发或继发性难治性儿童AML？

大约30-40%的初发儿童AML患者会经历白血病复发，这些患者应考虑在第二次完全缓解（CR2）时进行HSCT，在复发或继发性难治性患者中实现CR2对于优化HSCT后的结局至关重要。有几个关键因素必须仔细考虑，以增加实现CR2的可能性。这些因素包括复发部位、从初次诊断到复发的时间、患者对再诱导治疗的反应以及接受的累积阿霉素剂量（表1）。此外，新型化疗药物的可用性以及免疫表型或特定突变/细胞遗传学的存在，这些因素可能识别出适当的靶向治疗，也是在为这些患者选择有效策略时需要考虑的重要因素。

随着时间的推移，接受HSCT的复发性儿童AML的预后有所改善：在COG队列AAML0531和AAML1031中，5年pOS分别为33%和37%。对于2013年至2017年间复发的患者，5年pOS为40%。同样，BFM研究小组报告5年OS从2009-2013年的39%提高到2013-2017年的49%。在AML-SCT-BFM 2007试验中，CR2患者接受了以预处理方案为焦点的治疗，4年EFS为46%，RR为27%。对2010年至2015年间接受治疗的343名急性白血病（AL）儿童的多中心回顾性分析表明，HLA半相合相关α/β T细胞和去除B细胞移植（α/β-半相合HSCT）与无关供者（MUD）HSCT同样有效。这一发现支持在缺乏匹配供者或没有足够时间找到合适MUD且需要紧急移植的AL儿童中使用α/β-半相合HSCT。MUD、不全相合无关供者（MMUD）或α/β半相合HSCT移植的5年LFS率分别为67%、55%和62%，所有患者均处于形态学缓解状态，并接受了清髓性预处理（MAC）方案。值得注意的是，与MMUD-HSCT相比，接受α/β半相合HSCT治疗的儿童II-IV级急性和慢性移植物抗宿主病（aGvHD/cGvHD）的发生率较低，NRM的累积发生率（CI）也较低；MMUD-HSCT后无cGvHD/无复发生存（GRFS）率为34%，而α/β半相合HSCT为58%，NRM率分别为28%和9%。最近，欧洲血液和骨髓移植学会报告了一项匹配配对分析，分析了2011年至2021年间在MAC预处理后接受MUD HSCT联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）（N=253）或未处理的半相合HSCT联合移植后环磷酰胺（PTCY）（N=95）的CR1或CR2期儿童AML。尽管半相合组III-IV级aGVHD的发生率较高，但在MUD和半相合HSCT组之间，2年OS（78% vs. 71%）、LFS（72% vs. 69%）、复发CI（19% vs. 19%）、NRM（8% vs. 11%）和GRFS（60% vs. 54%）没有显著差异。这项研究表明，对于缺乏全相合供者的儿童AML，PTCY半相合HSCT是合适的替代方案。

在复发或原发性难治性患者中获得深度CR对于改善预后至关重要，如一项前瞻性研究所报告的，123名在CR期接受HSCT治疗的儿童中，与MRD阳性患者相比，MRD阴性患者的DFS显著更好。在COG进行的独立合作小组研究中，765名（90%）患者通过流式细胞术监测残留病（RD）。对于EOI时RD阳性的患者，复发后的5年OS概率为24%（n=222），而RD阴性患者为41%（n=543，p<0.001）。

根据Wang等人的研究，采用中国儿童白血病协作组-AML2015方案诱导治疗后，37例CR1接受家族相合供者（MFD）HSCT的儿童AML患者的OS分别为89%、75%和75%，而HSCT后1年、3年和5年复发率分别为11%、24%和33%。14例患者（37%）因移植后MRD阳性接受了供者淋巴细胞输注（DLI），9例患者（HSCT后3-46个月）出现复发，其中5例患者进行了第二次HSCT。值得注意的是，以高三尖杉酯碱为基础的诱导治疗优于以依托泊苷为基础的诱导治疗，也突显了为HSCT后复发的患者开发更有效治疗策略的必要性。与此一致，Tierens等人报告了一项III期研究，该研究使用一种强化的、以反应为导向的诱导方案，包含脂质体柔红霉素（DNX）或米托蒽醌，并在诱导1后第22天以及诱导2后再次基于MRD进行风险分层。对诱导反应不佳的患者（米托蒽醌具有更优的抗白血病效果）进行HSCT。对于接受HSCT的HR患者，5年EFS和OS率分别为77%和83%。强化诱导、基于治疗反应的风险分层以及在HR患者中使用HSCT进行治疗强化，改善了HSCT的结局。

尽管实现CR有显著益处，但有证据支持在部分患者中即使未达CR也可使用巩固性HSCT：BFM研究小组报告，在使用DNX + 氟达拉滨 + 阿糖胞苷（DNX-FLA ± FLA）两个疗程的再诱导治疗后，残留白血病原始细胞≥5%的患儿5年OS率为27%，表明即使在未达形态学CR的情况下，HSCT在复发后仍有一席之地。然而，HSCT时的进展期疾病仍然与儿童较差的生存结局相关，且MRD在HSCT前仍然是一个强有力的预后因素，显著影响结局。

最先进的多模式化疗和靶向治疗为复发AML患者在HSCT前实现CR提供了可能性，对这一儿童患者群体的众多研究也突显了持续改进的努力。目前正在开发的新化合物可能为这些患者提供更个性化的治疗；然而，仍然迫切需要针对儿童的更多试验（图4）。

短期内桥接至HSCT

虽然在HSCT前实现CR很重要，但在复发/难治性（r/r）疾病情况下，延迟HSCT也是一个令人关注的问题。推迟HSCT的原因可能包括供者可用性的意外延迟，例如暂时无法捐献或无法耐受麻醉或动员外周干细胞、撤回捐献同意、采集中心数量有限等。在这些情况下，维持CR至关重要，建议进行短期桥接治疗。目前，移植前桥接治疗的选择包括使用大剂量（HD）-阿糖胞苷单药、GO（但不能忽视肝静脉闭塞病的风险）、VEN/AZA进行巩固治疗，或使用LD-阿糖胞苷和硫鸟嘌呤进行低强度巩固，具体取决于疾病动态和需要桥接的时间跨度。在缺乏相关研究的情况下，应考虑个体化的患者管理，特别是对于在HSCT前疾病持续存在且经过大量化疗经治的患者（图4），可能包括：靶向治疗，以及在移植前和/或移植后（在既往HSCT的情况下）使用的细胞免疫疗法，如供者淋巴细胞输注（DLI）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤（NK）细胞、细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞，或者（未来可能使用的）它们的嵌合抗原受体（CAR）修饰的对应物，包括CAR-T、CAR-NK和CAR-CIK细胞。

选择供者干细胞时需要考虑什么？关于最佳干细胞供者和干细胞来源的辩论

供者的选择受到有限临床数据的复杂影响，这些数据通常已经过时，且涉及的AML患者队列规模较小。

在讨论移植物选择时，必须同时解决两个相互关联的问题：HLA相合和干细胞来源的选择。HLA相合同胞供者历来是首选供者，可平衡复发和移植物抗宿主病（GvHD）的风险。目前来说，从HLA相合同胞或全相合无关供者（URD）移植的患者的结局是相当的。

在没有HLA-MFD的情况下，应在诊断时立即为AML-MRC、t-AML、s-AML、r/r AML或HR AML患者启动MUD搜索（图3和5）。

几项研究发现，供者/受者对的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer-cell immunoglobulin-like receptor，KIR）异基因反应性（alloreactivity）与AML结局相关。然而，根据最近来自患有急性淋巴细胞白血病（ALL；n = 372）或AML（n = 344）的儿童的数据，这些儿童接受了良好匹配、非去除T细胞或体内去除T细胞的URD移植，并在2005年至2016年期间报告给国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR），显示KIR配体不全相合、KIR基因内容（Cen B）、KIR2DS1不匹配和Cen B/端粒A与AML亚组中接受良好匹配URD移植患者的复发或DFS无显著相关性。

此外，在没有全相合供者的情况下，对于HR AML，应考虑使用不全相合/半相合家族供者（mismatched/haploidentical family donors，MMFD）、MMUD和无关脐带血（UCB）进行HSCT。在这种情况下，Fierro-Pineda等人报告了在一小队列15名AML或MDS患者中，全相合供者和半相合HSCT移植物的可行性、安全性和有效性率相似。Wang等人和Ciurea等人分别在较大的儿童和成人中危和HR AML患者队列中报告了半相合与MSD HSCT在CR1期具有相等的DFS，均为75%。此外，一项对CR1期儿童AML的回顾性审查报告，半相合移植的OS为75%。然而，在儿童AML中迫切需要更多确认性结果。目前尚无法明确推荐应优先选择哪种HLA-半相合HSCT方法，尽管最近使用α/β T细胞和去除B细胞的移植物的结果显示出了希望。

移植物选择的第二个考虑因素为干细胞来源。未处理的骨髓（BM）和外周血干细胞（PBSC）通常都是可以接受的选择（图5）。然而由于GvHD风险增加，建议对青少年以及女性供者-男性受者移植中PBSC的使用要谨慎。在不全相合HSCT的情况下，使用未处理的PBSC应更加谨慎，并且可能需要体外或体内去除T细胞（TCD）以降低GvHD风险。

尽管近年来脐带血（UCB）的使用频率有所下降，但它仍然是HSCT的潜在干细胞来源。与接受BM和PBSC移植的患者相比，接受UCB-HSCT（UCBT）的患者可能面临更高的早期移植相关死亡率（TRM）、血小板和中性粒细胞植入延迟以及免疫重建缓慢的风险。但UCB接受者发生cGvHD的风险较低，且随着经验的积累，中性粒细胞植入延迟的限制已得到改善。最近，单份UCBT在高危和难治性儿童AML中的OS和EFS结果分别为71%和72%。

国家骨髓供者计划和CIBMTR的指南推荐单份UCBT的以下标准：至少8/8高分辨率HLA分型（HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-DRB1），HLA-A和HLA-B抗原的≥4/6分型，高分辨率HLA-DRB1分型，≥4/8高分辨率分型，总有核细胞（TNC）计数≥2.5 × 10^7/kg，以及CD34+细胞计数≥1.5 × 10^5/kg。HLA-C和KIR组合对AML的UCBT中的RFS有显著影响。接受7/8 ABCDR匹配的单HLA-C不全相合移植物的患者，与8/8匹配的UCBT相比，RFS显著较差（P=0.04）。CR1、CR2和无反应（NR）组的5年累积复发率分别为5%、19%和30%。该证据表明，对于儿童AML患者，UCBT可能是一个合适的替代选择。

在这方面，AML中MFD、MUD和无关UCBT的结果比较显示，在复发率或LFS方面没有差异，但无关UCBT在无cGvHD生存期及EFS方面有所改善。Horgan等人提出，对于MRD阳性髓系恶性肿瘤儿童，不使用血清疗法的UCBT可能是最佳的移植选择。此外，当前来自一项涉及MSD、MUD、UCB和双份UCB移植的316名接受者的大型多中心回顾性研究的证据表明，根据干细胞来源的不同，RR、LFS或NRM没有显著差异。

选择BM或PBSC受到采集物流和供者与受者之间极端体重差异的影响，可能限制从BM获得足够数量造血干细胞的能力。与BM相比，PBSC移植物与更高的cGvHD率相关。如果需要使用未处理的PBSC，可以采用PTCy作为一种有效的体内去除T细胞策略，以降低cGvHD的风险。PBSC移植物通常不被推荐作为首选的干细胞来源，特别是对于无关供者移植。

尽管面临重大挑战，但应开展更多的前瞻性研究以推进对最合适的干细胞来源、最佳细胞输注数量以及个体化供者-受者配型的理解，可能有助于完善GvHD预防，并定制异基因移植方法，以改善异基因HSCT的结局。

最佳预处理方案

在供者选择之后，确定合适的预处理方案是另一个关键步骤。预处理方案分为“减低强度/毒性（RIC）”，其中包括白消安（Bu）剂量<8 mg/kg口服或静脉注射等效剂量，美法仑（Mel）剂量<150 mg/m²，全身照射（TBI）剂量为≤500 cGy单剂量，或800 cGy分次剂量。相比之下，任何更高剂量的方案都认为是清髓性预处理（MAC）。MAC通常推荐用于儿童AML。选择预处理方案应仔细平衡，考虑潜在的毒性、个体患者既往的治疗和当前的体能状态，以及移植时的感染并发症。

一项大型回顾性CIBMTR研究发现，基于TBI的MAC方案和非基于TBI的MAC方案在OS或LFS方面没有差异。鉴于TBI相关晚期效应的风险增加，对于CR1和CR2期移植的患者，可以使用Bu、环磷酰胺（Cy）和Mel的MAC预处理。建议使用基于体重和药物动力学调整的Bu剂量，以最小化毒性并最大化疗效。在AML-SCT-BFM 2007试验中，4年EFS、OS、CIR和TRM率分别为61%、70%、22%和15%。值得注意的是，TRM随年龄显著变化：12岁以下儿童为9%（标准误3%），但12岁及以上儿童增加到31%（标准误9%）。然而，当代的HSCT方案和改进的HLA分型已在很大程度上缓解了这些与年龄相关的差异，使得使用Bu或Treosulfan（Treo）预处理的HSCT对16-20岁的年长儿童和年轻成人（AYA）更安全。

基于上述结果，AIEOP/BFM正在进行的试验正在随机分配患者接受Bu/Cy/Mel或Treo、氟达拉滨（Flu）和塞替派（Thio）。该试验有望帮助确定最佳的MAC方案，且不限于12岁以上的AML患者。此外，NOPHO-DBH（荷兰-比利时-香港）联盟正在进行的前瞻性、随机SCRIPT-AML研究正在测试以下假设：增加Bu暴露以实现累积曲线下面积90 mg*h/L，并用抗代谢物（克拉屈滨[Clo]、Flu）替代烷化剂（Cy、Mel），可以改善预后。

 

虽然MAC是大多数患者的首选方案，但对于一小部分患者——特别是有潜在遗传疾病的患者，仍面临显著更高的TRM率，应考虑RIC方案。这一特殊类别包括唐氏综合征、MDS/白血病易感综合征、患有遗传性骨髓衰竭综合征的儿童，如范可尼贫血、Schwachman-Diamond综合征、先天性无巨核细胞性血小板减少症、Diamond-Blackfan贫血、角化不良和重度先天性中性粒细胞减少症。

同样，有显著合并症或正在接受第二次HSCT的儿童也可能从RIC而非MAC预处理中受益。RIC方案包括Bu/Flu、Flu/Mel或含Clo或Treo的方案。在CR1/CR2期的CD33+儿童AML患者中，RIC HSCT（Bu/Flu）和GO巩固后的5年pOS和EFS分别为61%和78%。对初次疾病反应不佳或复发的儿童，在采用Flu、安吖啶和Cy的降细胞方案后，早期进行HSCT，随后进行RIC预处理和预防性DLI，4年EFS和OS率分别为49%和53%。CIR为38%，TRM为11%。这些发现支持了在部分患者中，即使未达CR，巩固性HSCT也是有益的，正如在“追逐CR：如何治疗复发或继发性难治性儿童AML？”一节中先前报道的那样。

对141名和34名儿童AML的两项回顾性研究发现，在OS、RR和TRM方面，RIC和MAC之间没有显著差异。然而随着HSCT程序的不断改进，导致TRM率下降，可能会改变这种平衡。如果仔细管理，MAC预处理可以改善长期生存，即使在重度经治患者和复发高风险的患者中也是如此（例如难治性AML和t-AML患者）。

“雅努斯之脸”：移植物抗白血病效应（GVL）与GVHD

尽管供者免疫细胞介导的抗白血病效应对于获得良好的HSCT结局至关重要，但急性和慢性GVHD也是导致死亡和发病的主要因素，GVL的获益必须与GVHD的风险相平衡（图5），这在供者和受者之间存在HLA差异以及使用PBSC时尤为重要。因此，对移植物进行体外去除T细胞（TCD，如α/β TCD）通常用于接受HLA半相合供者移植的儿童患者。如前所述，α/β-半相合HSCT可以成功处理，对于没有其他移植物可用的患者来说是一个有希望的选择。

体内方面，接受来自MUD、MMFD或5-6/8匹配UCB的移植物的患者，会在移植前接受去除T细胞血清治疗，但对于来自MFD的移植或接受6-8/8匹配UCB的患者，通常不使用这种治疗。

所有接受未处理移植物的患者通常都会接受免疫抑制（IS）治疗，使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）来预防GVHD，通常在干细胞输注前开始。接受来自MMD或PBSC，或无关UCB的移植物的患者，应接受额外的预防治疗，使用吗替麦考酚酯（MMF）或短程甲氨蝶呤（MTX）。在这种情况下，短程 MTX 可用于 HSCT 后增殖的同种异体反应性 T 细胞的体内耗竭。从半相合亲本接受未处理 BM 的患者也可使用 PTCy，通过体内 TCD/调制方法进行管理。

在没有GVHD的情况下，MMF可以在移植后第28天停用，CNI可以从第60天（MFD）、第100天（MUD）开始，或在检测到混合嵌合或MRD时更早地逐渐减量。这可以增强GVL的获益（参见“失去一场战斗不等于输掉战争：移植后维持治疗和第二次HSCT”一节）。优化抗感染和支持治疗（不应干扰肠道微生物组[GM]），从而降低毒性、复发和GVHD发生率，应在未来的患者管理中予以考虑。

由于GM的改变与白血病发生和治疗相关并发症有关，尤其是在HSCT期间，可以采用各种方法来调节儿童的GM，包括营养干预、粪便微生物群移植和益生元。尽管有了强有力的科学理由和日益增长的临床兴趣，但在使用上述益生菌或微生物制剂时需要谨慎。影响GM最有效的方法之一是通过调节抗生素使用，例如使用窄谱抗生素和优化治疗时机和持续时间，这些方法应在未来的儿童临床研究中进行探索。

失去一场战斗不等于输掉战争：移植后维持治疗和第二次HSCT

根据Shahn等人的报告，根据风险标准，10%至60%的患者在HSCT后的第一年内复发。有多种选择可在HSCT后维持缓解（图3和4），包括撤除免疫抑制、供者淋巴细胞输注（DLI），以及（如果可用且适用）细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、NK细胞、细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞，或者在未来使用CAR-T、CAR-NK和CAR-CIK免疫细胞治疗；这些后续的免疫疗法与总体DLI相比是特异性/靶向性疗法，但大多数患者还无法获得。去甲基化药物（HMA）（地西他滨和阿扎胞苷），单独或与DLI或重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）联合使用，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（用于FLT3突变AML）和维奈克拉常用于管理HSCT后的白血病复发。HSCT后的TKI维持治疗也是HR AML的一个有前景的治疗选择，可带来长期缓解且副作用最小。对于最初接受Midostaurin治疗的FLT3阳性AML患者，在移植后应考虑换用索拉非尼。索拉非尼是唯一在提高HSCT后维持治疗（MT）的PFS和OS方面有效的抑制剂，但由于更好的安全性和更高的疗效，第二代FLT3抑制剂如奎扎替尼或吉瑞替尼也可在移植后使用。Levis等人表明，吉瑞替尼作为HSCT后维持治疗对携带可检测MRD的FLT3-ITD AML成人有益，可显著改善RFS，尤其是在MRD阳性亚组中。

然而对于儿童，HSCT后使用TKI的治疗时机和持续时间尚未确定。在一项回顾性研究中，15名儿童患者接受索拉非尼治疗，中位时间为HSCT后100天，且部分患者中延长至18个月。在CHIP-AML方案中，作为链接“奎扎替尼”试验（最近获批且目前正在招募）的一部分，将研究在FLT3+儿童患者中，将奎扎替尼添加到移植前化疗中，并结合移植后维持治疗。

多种靶向药物正在临床试验中接受研究，也有更多药物正在开发中，用于在第二次HSCT后复发且面临不良预后的患者。然而，目前数据不足，无法明确推荐应使用哪种HSCT后靶向/免疫治疗，当无法参加临床试验时，决定取决于医生的选择和药物的可获得性。

对于在HSCT后复发且通过再诱导化疗显著减少原始细胞数量（如上文“追逐CR：如何治疗复发或继发性难治性儿童AML？”一节所定义，并在图3中显示），并且具有可接受的体能状态的患者，可以考虑第二次HSCT。

对接受第二次HSCT的儿童进行的回顾性研究表明，长期DFS在10%至50%之间。然而对于对再诱导治疗反应不佳和早期复发（<1年）的患者，5年OS仅为15%。在首次HSCT后>1年复发的患者，并且对再诱导化疗反应良好，其生存率更好，为24-35%。这些发现由以下研究提供：在一大型队列的122名患者中，第二次HSCT后4年OS、NRM和CIR分别为31%、22%和45%。在一较小的46名儿童队列中，报告了5年OS为41.7%，随着HSCT间隔>2年而增加（63% vs. 27%；p = 0.01）。此外，在一项不全相合去除T细胞UCB的多中心国家分析中，在有HSCT既往史的r/r AML患者队列（n = 24）中，令人印象深刻的2年EFS高达69%。

因此，再诱导治疗后实现CR至关重要。此外，可以考虑在HSCT后使用MT以维持缓解超过12个月，并避免HSCT间隔少于6个月，以降低复发和毒性的风险。第二次HSCT的预处理必须根据患者的既往史和合并症仔细选择。如果在第二次HSCT后能够实现第三次完全缓解，据报道5年OS为40%。据报道，没有儿童或AYA在多次复发后第三次HSCT后存活（图3）。

结语

本综述强调了通过多个研究小组的连续改进，在AML中实现HSCT的当前方案。国际公认的诊断、风险分层、治疗反应以及移植前后管理原则，为目前和未来治疗CR1期r/r或HR疾病的AML患者提供了指导和建议。

尽管近几十年来生存率已逐步提高，但对于接受HSCT的患者，仍有迫切需要更有效且毒性更低的诱导疗法和预处理方案，以最小化急性和晚期毒性，从而进一步扩展HSCT作为儿童AML治愈方法的应用。将分子疾病特征（表观遗传组学、基因组学、转录组学）和MRD监测（包括NGS）纳入，将继续完善CR1期和复发疾病的风险分层和治疗决策，并突出研究机会，旨在定义HSCT的时机、HSCT前的最佳缓解状态、临床参数导向的供者选择和预处理以及GvHD方案，朝着更个体化的患者管理迈进，包括使用靶向疗法和细胞免疫疗法。

参考文献

Rettinger, E., Heckl, D., Gibson, B. et al. The hallmarks of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02685-5