别嘌醇是全球范围内最常被处方的降尿酸药物，主要用于痛风和高尿酸血症的治疗。尽管疗效显著，但别嘌醇的使用也伴随着严重不良反应的风险，尤其是罕见却致命的严重皮肤不良反应（SCAR），包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。对于临床医生来说，如何在保证治疗效果的同时预防这些严重不良事件，是临床决策中的重大挑战。 目前，别嘌醇引发SCAR的发生率虽不到0.1%，但一旦发生，死亡率极高，且患者急需住院管理。这促使科研人员致力于开发有效的风险预测工具，以期实现个体化用药，降低严重不良事件的发生率。

近期，英国研究团队基于临床实践研究数据库（CPRD）的海量数据，开展了一项回顾性新用户队列研究，旨在开发并验证一款能预测别嘌醇新处方患者100天内发生SCAR风险的预后模型。该模型考虑了患者多维度的风险因素，包括年龄、性别、种族、慢性肾病阶段、初始用药剂量及心脏病史等，力求为临床用药提供科学依据。 研究涵盖的数据时间跨度超过20年（2001-2021年），覆盖了来自英格兰的数十万成人患者，具有较强的代表性和外部验证价值。

本研究采用了多变量Cox回归模型和伪值方法进行风险预测建模，在此基础上又加入了惩罚性调控，避免模型过拟合。模型开发与验证分别使用了CPRD Aurum和CPRD GOLD两个独立数据库，以确保模型的泛化能力和稳健性。 纳入标准为首次开具别嘌醇处方的成年人，随访期限为100天，主要终点为严重皮肤不良事件的住院或死亡记录。考虑的预测因子包括：年龄：每增加一岁，风险呈现微弱上升趋势；性别：虽未被强调为独立风险因子，仍纳入模型调整；种族：南亚裔及其他亚洲裔患者风险显著较高；慢性肾病分期：疾病进展越严重，风险倍增；初始用药剂量：300mg及以上剂量显著提高风险；合并心血管疾病（缺血性心脏病、心衰） 通过严谨的统计学方法，模型不仅对患者风险进行了量化评估，还通过校准曲线和Harrell’s C指数等指标验证了预测性能，展现出较强的区分能力与准确性。

研究人员在CPRD Aurum数据库中共纳入173,812名新用药患者，其中女性占25.7%，男性占74.3%，白人占88.8%。验证队列CPRD GOLD包含41,610名患者。 在开发队列中，发生严重皮肤不良事件的患者为63例（0.04%），验证队列中为16例（0.04%），表明该不良事件尽管罕见，却真实存在且不可忽视。

图：决策曲线分析

此外，年龄、慢性肾病分期、高初始剂量及种族因素因素与别嘌醇诱发SCAR的风险密切相关。具体而言，随年龄增大略有提升（调整后HR 1.03）；慢性肾病第3期患者风险为2.24倍，第4期为6.65倍，第5期高达18.85倍；高初始剂量（≥300mg）风险增加近6倍；南亚裔（HR 5.35）、其他亚洲裔（HR 5.63）风险明显升高，

图：别嘌醇治疗启动后100天内发生严重皮肤不良反应的预后模型校准曲线

综上，这款风险预测模型的诞生，为临床医师提供了强有力的决策支持工具，能够在别嘌醇l处方前，合理评估患者的短期严重皮肤不良反应风险。通过个体化风险评估，医生可选择更安全的降尿酸治疗方案或调整剂量，从而有效降低罕见但致命的用药风险。 此外，该模型强化了慢性肾病分期和种族背景在别嘌醇安全性评估中的重要性，提醒临床关注高风险患者群体。对于南亚裔及其他亚洲裔患者，及晚期肾病患者，应慎重考虑用药策略。

尽管模型表现令人鼓舞，但仍有值得思考之处。首先，严重皮肤不良反应极为罕见，模型预测的绝对风险较低，如何在临床中平衡风险与收益，是临床实践中的难点。其次，目前模型未纳入遗传学标志物，如HLA-B*58:01基因型，该基因型已被证实与别嘌醇相关SCAR高度相关，未来将其融入模型或可提升预测准确性。 此外，患者的生活经验和用药反馈尚未纳入模型开发过程，如何结合患者视角优化风险沟通和用药决策，是下一步研究重点。

原始出处

Cipolletta, Edoardo et al. “Development and validation of a prognostic model for predicting the risk of allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions: a retrospective new-user cohort study using linked primary care, hospitalisation, and mortality data.” The Lancet. Rheumatology, S2665-9913(25)00165-1. 4 Sep. 2025, doi:10.1016/S2665-9913(25)00165-1

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