尽管免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，但其在驱动基因阳性NSCLC患者中的疗效仍存在争议。本叙述性综述系统且批判性地分析了近期发表的文献，旨在完善驱动基因阳性NSCLC免疫治疗的现状。

本文综述了驱动基因阳性NSCLC免疫治疗的近期进展与挑战，重点关注常见驱动基因突变。不同驱动基因对肿瘤免疫微环境的调控存在显著差异，导致免疫治疗应答率各不相同。对于EGFR突变的NSCLC，靶向治疗是一线治疗选择，但发生耐药时应探索免疫治疗联合方案。对于KRAS突变的NSCLC，免疫治疗联合化疗为优选方案，而对于HER2变异的NSCLC，抗体药物偶联物联合免疫治疗可能更合适。尽管针对常见变异的研究不断积累，但针对罕见变异的研究仍较缺乏。目前正在探索驱动基因阳性NSCLC的新辅助免疫治疗联合化疗方案。

关于免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC治疗中的应用仍存在诸多问题。通过优化生物标志物和联合治疗方案，有望进一步制定个体化策略以克服耐药。

研究背景

近年来，免疫治疗，特别是抗PD-1/PD-L1单克隆抗体，彻底改变了NSCLC各阶段的治疗模式。免疫治疗现已成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗。然而，对于驱动基因阳性的NSCLC病例，仍存在诸多问题。约30%的NSCLC患者存在驱动基因阳性突变，这类患者对免疫治疗单药通常应答不佳，某些亚型甚至存在疾病超进展风险，对此仍存在重大挑战。本综述探讨了关键且尚未解决的争议：（I）不同分子亚型对免疫治疗应答存在差异的生物学基础；（II）在一线治疗中，免疫治疗（单药或联合治疗）与靶向治疗的作用；（III）利用肿瘤微环境重塑的耐药后策略。由于不同突变的数据不均衡、靶向治疗与免疫治疗的序贯/联合应用缺乏前瞻性验证，且后线治疗决策严重依赖个体化经验，现有证据仍较为零散。为填补这些空白，研究者综合最新证据，按驱动基因对免疫治疗应答进行分类，深入分析EGFR在不同治疗场景（一线、后线、围手术期）的情况，为更广泛的应用提供参考，最终通过整合临床前和临床见解，提供可优化生存的可行策略。

EGFR基因突变

EGFR基因突变晚期NSCLC的一线免疫治疗：

EGFR突变可通过异常激活核因子κB（NF-κB）、磷酸肌醇3激酶（PI3K）、Janus激酶（JAK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及Yes相关蛋白（YAP）等通路参与PD-L1的表达。同时，肿瘤细胞通过分泌白细胞介素（IL）-6、IL-10、趋化因子（C-C基序）配体（CCL）-12/趋化因子（C-X-C基序）配体（CXCL）-10等细胞因子以及缺氧诱导代谢物腺苷来重塑肿瘤微环境。这些因素增强血管生成作用，进而促进免疫逃逸的发生。对于未接受过治疗的EGFR突变型NSCLC，由于调节性T细胞（Tregs）浸润增加、CD8+T细胞数量减少及肿瘤突变负荷（TMB）较低，一线免疫治疗的疗效不及靶向治疗，甚至可能增加毒性反应。因此，EGFR突变型晚期NSCLC的一线免疫治疗极具挑战性。CheckMate 012试验评估了一线纳武利尤单抗单药及联合化疗治疗晚期非鳞状NSCLC的安全性和有效性，共纳入13例EGFR突变患者。纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为14%，中位无进展生存期（mPFS）为1.8个月，中位总生存期（mOS）为18.8个月；相比之下，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR、mPFS和mOS分别为17%、4.8个月和20.5个月，疗效显著低于无EGFR突变的患者。多项研究探索了免疫治疗联合靶向治疗方案的作用。包括CheckMate 012、KEYNOTE 021和TATTON在内的临床试验显示，一线EGFR TKIs联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗EGFR突变型NSCLC无显著生存获益，反而会引发严重毒性反应。例如，奥希替尼联合度伐利尤单抗导致间质性肺炎的发生率高达38%，而帕博利珠单抗联合厄洛替尼治疗的患者中，71.4%出现了高级别肝毒性。

高PD-L1表达的EGFR阳性NSCLC的免疫治疗：

先前研究表明，在不同PD-L1表达水平的晚期EGFR突变型NSCLC患者中，TKIs的治疗获益存在差异。未接受过治疗且PD-L1高表达的EGFR阳性NSCLC患者从靶向治疗中获益有限，预后较差。多项回顾性研究发现，在未接受治疗的EGFR突变型肺腺癌中，高PD-L1表达与EGFR-TKIs原发性耐药相关，且预后更差。第三代TKIs的研究也得出了类似结论。一项针对85例未接受过治疗的EGFR突变型NSCLC患者接受奥希替尼治疗的研究发现，高PD-L1表达会影响奥希替尼的临床疗效；此外，在EGFR突变型晚期NSCLC患者中，PD-L1水平较高（≥50%）与更短的PFS和OS相关。这一临床证据表明，高PD-L1表达可能是靶向治疗原发性耐药的有用预测指标。

PD-L1高表达的EGFR阳性NSCLC患者从一线免疫治疗单药中获得的生存获益有限。一项II期试验（NCT02879994）纳入了10例未接受过治疗的EGFR突变、PD-L1阳性（甚至高阳性）肺癌患者，均未从一线帕博利珠单抗治疗中获益。由于早期阶段结果不佳，该试验提前终止。此外，7例接受后续EGFR-TKIs治疗的患者中，不良事件（AEs）发生率达86%。一篇综述文章分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR试验的结果，得出结论：在高PD-L1水平的EGFR突变型NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效甚至不及多西他赛。关于一线免疫化疗对高PD-L1表达的EGFR阳性NSCLC的疗效，验证研究较少。此外，在EGFR突变型晚期NSCLC中，一线使用PD-1/PD-L1抑制剂后序贯EGFR-TKI治疗会显著增加免疫相关不良事件（irAEs）。美国的一项研究中，15%的晚期NSCLC患者在序贯使用PD-1/PD-L1抑制剂和奥希替尼后出现3/4级irAEs；相比之下，先使用奥希替尼再使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者未出现严重irAEs。对于高PD-L1表达的EGFR阳性NSCLC，联合治疗可能更受青睐，但仍需进一步研究以确定最佳治疗策略。

非经典EGFR突变型NSCLC的免疫治疗：

真实世界研究表明，大多数EGFR突变型NSCLC亚型（Ex19del和L858R）免疫原性较低，表现为PD-L1和TMB表达较低，肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞比例较高，与野生型肿瘤相比呈“冷”TME状态，这与先前文献一致。除常见突变外，一些罕见EGFR突变（包括18号外显子G719X突变、21号外显子L861Q突变、20号外显子S768I突变以及20号外显子插入突变）占所有EGFR突变的10%-15%。尽管第一、二、三代EGFR-TKIs对G719X、L861Q和S768I突变均有效，但由于疗效更高，第二代和第三代TKIs被优选作为一线治疗。L861Q和G719X突变的肿瘤具有更高的TMB/TP53共突变率，且TME中免疫抑制细胞比例更低，由于其免疫原性相对较高，可能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获得更大获益。在一项24例接受纳武利尤单抗治疗的EGFR突变患者研究中，罕见突变预示着更好的治疗应答。IMMUNOTARGET研究显示，非经典EGFR突变患者的免疫治疗疗效更佳，19del突变患者与L858R突变患者的mPFS分别为2.8个月和1.8个月，mOS分别为12.8个月和4.9个月。

EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）对传统EGFR-TKIs具有原发性耐药。埃万妥单抗和舒沃替尼作为一线治疗的应用，显著提高了生存获益，解决了EGFR ex20ins患者面临的治疗困境。然而，有证据表明免疫治疗对EGFR ex20ins患者的疗效有限。与EGFR 19del/21L858R突变患者相比，EGFR ex20ins患者中TMB和PD-L1表达≥1%的肿瘤比例显著更低（中位TMB：3.4 vs. 3.5，P=0.001；PD-L1表达≥1%：39% vs. 22%，P=0.02）；与无EGFR ex20ins的患者相比亦是如此（中位TMB：3.4 vs. 5.9，P<0.001；PD-L1表达≥1%：60% vs. 22%，P<0.001），这表明该患者群体对免疫治疗的应答可能减弱。一项真实世界研究探讨了免疫治疗对EGFR ex20ins NSCLC的疗效：在一线治疗中，单药治疗（n=11）与免疫治疗联合化疗（n=16）的结果如下：ORR分别为9.1%和18.8%；mPFS分别为3.1个月和4.5个月；mOS分别为11.0个月和11.3个月。相比之下，32例患者接受二线免疫治疗的ORR仅为3.1%，mPFS为3.3个月，mOS为8.1个月。另一项真实世界研究显示，一线免疫联合化疗相比单纯化疗的ORR有所提高（40.0% vs. 18.2%），但mPFS无显著差异[6.53个月 vs. 5.93个月；HR=0.73，95%CI：0.38-1.39，P=0.48]。尽管采用一线免疫联合化疗，EGFR ex20ins NSCLC的临床结局仍逊于驱动基因阴性NSCLC（mPFS：4.5-6.53个月 vs. 9.0个月；ORR：18.8-40.0% vs. 48.3%）。埃万妥单抗具有靶向作用，同时可招募免疫效应细胞，诱导NK细胞依赖性抗体依赖的细胞毒性和巨噬细胞依赖性胞啃作用。PAPILLON研究结果显示，中位随访14.9个月时，含埃万妥单抗的化疗方案在PFS方面显著优于单纯化疗，中位PFS分别为11.4个月和6.7个月（HR=0.40；P<0.001）。同时，埃万妥单抗联合化疗方案显示出与免疫治疗联合化疗方案相似的“拖尾效应”。

经TKI治疗的EGFR突变型晚期NSCLC的免疫治疗：

尽管靶向治疗为驱动基因阳性NSCLC提供了新选择，但原发性和继发性耐药仍是常见挑战。对于EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，强调重复活检和基因检测以指导后续治疗。由于EGFR-TKI耐药机制复杂，免疫治疗已成为EGFR-TKI耐药后NSCLC后线治疗的新选择，尤其是在耐药机制不明的患者中。EGFR突变型NSCLC在TKIs耐药后的TME动态变化，特别是与巨噬细胞介导的炎症（尤其是通过IL-6）相关时，可促进上皮间质转化（EMT）并导致T细胞耗竭。此外，M2型极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌多种因子（如TGF-β、TNF-α、VEGF、IL-8、CCL-22和CCL-18）。EGFR-TKI治疗还可促进CD8+T细胞浸润和主要组织相容性复合体（MHC）I/II表达，减少Tregs的数量和活性，重塑TME，并上调PD-L1的表达，从而可能为后线免疫治疗创造条件。

免疫治疗单药：

多项III期试验的亚组分析表明，EGFR突变型NSCLC患者未从二线及以上免疫治疗单药中获益。两项荟萃分析显示，在EGFR突变型NSCLC中，免疫治疗单药相比多西他赛无OS获益。ATLANTIC研究表明，经过多线EGFR-TKI治疗后，度伐利尤单抗治疗EGFR突变患者（即使PD-L1高表达）的ORR较低（12%），mPFS较短（2.9个月）；然而，探索性OS分析显示，PD-L1水平≥25%的EGFR突变患者的mOS为16.1个月。因此，EGFR突变且PD-L1表达升高的肺癌患者可能从免疫治疗单药中获益，但其疗效仍不及EGFR野生型患者。此外，双药免疫治疗也未达到预期效果。一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变型NSCLC的II期试验显示疗效不佳（ORR：6.3%；mPFS：1.22个月），导致试验提前终止。

免疫联合化疗：

在一项II期单臂多中心开放标签临床研究（CT18）中，特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI耐药、T790M阴性的NSCLC，ORR为50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%，表明 免疫联合化疗在此类患者中可能具有较好的短期疗效。然而，两项国际多中心III期随机对照试验（RCTs），即CheckMate 722和Keynote 789，表明在EGFR-TKI耐药后的EGFR突变型NSCLC中，免疫化疗相比铂类化疗无PFS或OS获益。鉴于这两项大型III期试验的阴性结果，不推荐免疫治疗联合化疗用于EGFR-TKI耐药后的EGFR突变型NSCLC。ILLUMINATE研究发现，双药免疫治疗联合化疗（度伐利尤单抗-曲美木单抗联合铂类双药化疗）在T790M阴性患者中更有效（ORR：31%；mPFS：6.5个月），值得进一步开展III期研究。埃万妥单抗虽不完全等同于传统免疫治疗，但具有重要的免疫调节功能。MARIPOSA-2研究探讨了埃万妥单抗联合化疗±拉泽替尼在奥希替尼治疗后进展的晚期EGFR突变型NSCLC患者中的疗效，显示OS在数值上有所改善，但未达到统计学显著性。不同突变类型从免疫治疗中获益的程度存在差异。一项荟萃分析得出结论，携带EGFR L858Rf突变（但无T790M突变）的患者更可能从免疫治疗联合化疗（无论是否联合抗血管生成治疗）中获益。

免疫治疗联合抗血管生成治疗：

关于免疫治疗联合抗血管生成治疗的研究仅有小样本量研究。ML41256试验探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案，但因仅3例患者达到PR而提前终止。ALTER-L038研究评估了抗PD-L1抗体贝莫苏拜单抗（benmelstobart）联合安罗替尼在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，显示mPFS长达8.97个月，mOS尚未成熟（目前为28.9个月）；然而，ORR仅为25.5%，低于预期值。需要后续III期试验来确定可能从该联合方案中获益最多的患者亚群。

免疫治疗联合化疗和抗血管生成治疗：

IMpower150研究纳入了EGFR突变型NSCLC患者，占总研究人群的11%。亚组分析显示，四药联合在该亚群中具有生存获益，为靶向治疗耐药后的EGFR突变患者带来了免疫治疗的希望。然而，后续IMpower151研究（53%的患者为EGFR突变）的头对头比较显示，四药方案相比化疗联合贝伐珠单抗在PFS方面无显著改善（mPFS无统计学差异）。在帕博利珠单抗、仑伐替尼联合化疗用于TKI耐药的EGFR突变型NSCLC的ORIENT-31研究中，18例患者的ORR为40%，mPFS为11.9个月（OS数据尚未成熟）。该研究将EGFR突变型NSCLC患者分为3组：四药治疗组、免疫化疗组和单纯化疗组。结果发现，在EGFR突变型NSCLC患者中，四药治疗和免疫化疗均较铂类双药化疗显著延长mPFS；然而，后续中期分析显示，3组的OS无显著差异。同样，III期ATTLAS试验也表明，在EGFR突变型NSCLC中，四药治疗相比铂类联合方案改善了PFS，但未改善OS。因此，目前所有临床研究均表明，尽管四药治疗改善了mPFS，但未带来OS获益，且治疗相关不良事件（TRAEs）/严重不良事件（SAEs）发生率较高，需谨慎选择患者。临床实践中药物种类的增加往往与患者对副作用的耐受性下降相关。因此，许多患者难以继续治疗，常常需要减量或换药，这可能会影响治疗效果。此外，四药联合可能损害生活质量，降低患者对副作用的耐受性，限制后续治疗选择，最终阻碍OS的进一步延长。然而，尽管ORIENT-31研究的OS结果为阴性，亚组分析显示，L858R突变、T790M阴性以及先前仅接受过1种TKI治疗的患者从四药治疗中获益更大。香港的一项单臂研究采用阿替利珠单抗联合化疗和低剂量贝伐珠单抗，显示出与IMpower150研究相似的疗效，但AE显著减少。BGB-A317-2001研究也使用了低剂量贝伐珠单抗，生存获益有所改善，3/4级AE发生率仅为31.5%。III期HARMONi-A研究表明，依沃西单抗（ivonescimab，一种新型抗PD-1/血管内皮生长因子A（VEGF-A）双特异性抗体）联合化疗相比铂类双药化疗，显著延长了EGFR-TKI耐药的EGFR突变型非鳞状NSCLC患者的PFS。此外，尽管数据尚未成熟，但显示出OS改善的趋势。在一项II期研究中，新型PD-L1/VEGFA双特异性抗体PM8002/BNT327联合化疗用于64例EGFR耐药NSCLC患者，显示出良好结果（ORR：54.7%；DCR：92.9%），3级及以上TRAEs发生率为54.7%。相关数据汇总于表2。

表2

EGFR突变型早期/局部晚期NSCLC的免疫治疗：

尽管EGFR突变是NSCLC中最常见的致癌驱动事件，但新辅助治疗的进展仍面临挑战。在近期的一些研究中（如NEOS研究和另一项II期多中心试验），新辅助靶向治疗未能在EGFR突变型NSCLC患者中取得令人满意的病理应答。CTONG1103研究发现，新辅助靶向治疗在EGFR突变型NSCLC中的OS获益低于预期。NeoADAURA研究的结果也并非特别理想。奥希替尼单药治疗组和奥希替尼联合治疗组的主MPR率约为25%，而单纯化疗组的MPR率仅为2%。奥希替尼单药治疗组和联合治疗组的病pCR率分别为4%和9%。在一项涉及40例接受新辅助免疫治疗的驱动基因阳性可切除NSCLC患者的多中心回顾性研究中，37.5%的患者达到MPR，12.5%达到pCR；在EGFR突变亚组中，MPR率和pCR率分别为42.1%和10.5%，超过了以往的新辅助靶向治疗方案。该研究还显示，PD-L1表达与MPR无显著相关性；然而，原发肿瘤中的免疫抑制和淋巴结中的高炎症反应可能与更好的结局相关。NEOTIDE（CTONG2104）研究提供了支持新辅助免疫治疗用于EGFR突变型NSCLC的数据。在可切除IIB–IIIB期EGFR突变型NSCLC患者中，新辅助信迪利单抗联合化疗的MPR率为34.3%，pCR率为11.4%，基线PD-L1表达与病理应答无相关性，表明其具有临床可干预性和良好的安全性特征。尽管总体病理应答率低于野生型NSCLC，但免疫治疗联合化疗相比以往单纯新辅助靶向治疗显示出更优的疗效。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测显示，对免疫化疗高度无应答的EGFR突变型NSCLC患者存在高CCR8+ Treg/低CXCL13+ Tex浸润和TCR克隆增殖，这可能作为免疫治疗应答的潜在生物标志物，并指导新联合策略的开发，以克服肿瘤对免疫治疗的内在耐药性。

IMpower010研究和KEYNOTE-091研究均显示，辅助免疫治疗对EGFR突变型NSCLC患者无明确获益。一项荟萃分析表明，对于可切除、PD-L1阳性的EGFR突变型NSCLC，辅助靶向治疗可能比免疫治疗带来更优的DFS。基于ADAURA研究数据，在IB–IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者中，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗显示出具有统计学意义和临床意义的OS获益。总体人群（IB–IIIA期）的5年OS率达到88%，HR为0.49（P<0.0001）。对于EGFR阳性患者的术后辅助治疗，靶向治疗可能是更合适的选择。

辅助/新辅助治疗为驱动基因阴性NSCLC患者带来了长期获益；因此，研究者在EGFR阳性患者中探索了围手术期免疫治疗联合化疗的“三明治”模式。在KEYNOTE-671研究中，对33例EGFR突变型NSCLC患者的亚组分析显示，PFS显著改善，且OS有获益趋势。AEGEAN研究纳入了51例EGFR突变型NSCLC患者；与修正意向性治疗（mITT）组[定义为无已知EGFR突变或ALK融合]相比，这些EGFR突变型NSCLC患者的无事件生存期（EFS）、pCR和MPR在数值上有所改善，但未达到统计学显著性差异。遗憾的是，这两项研究的EGFR阳性亚组样本量均较小，导致亚组分析结论不确定。尽管目前有证据表明部分EGFR阳性患者可能从围手术期免疫治疗中获益，但仍需进一步的随访数据和临床研究来明确免疫治疗在早期/局部晚期EGFR突变型肺癌新辅助/辅助治疗中的潜在价值。

ALK突变

与其他变异相比，NSCLC患者的ALK突变与低TMB水平和高T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM3）表达相关。此外，ALK-TKI治疗可能进一步降低肿瘤免疫原性。然而，ALK-TKI联合免疫治疗用于NSCLC的疗效并不优于单纯TKI治疗，反而显著增加毒性。一线阿来替尼联合阿替利珠单抗导致高达57%的患者出现3级及以上AEs。在CheckMate370研究中，克唑替尼联合纳武利尤单抗方案导致38%的患者出现严重肝毒性，其中2例死亡。在一线和后线治疗中均尝试过塞瑞替尼联合纳武利尤单抗，导致高达86%的患者出现3级及以上AEs，31%的患者出现3级及以上肝毒性。在后线治疗中，Javelin Lung 101试验中接受洛拉替尼联合阿维鲁单抗治疗的患者中，39.3%出现SAEs。新辅助阿来替尼显示出显著疗效。ALNEO试验纳入了25例III期ALK阳性NSCLC患者。在18例接受新辅助阿来替尼治疗的患者中，17%达到MPR，17%达到pCR。因此，新辅助阿来替尼可能比免疫化疗具有更优的pCR和MPR率，且比EGFR-TKIs带来更显著的治疗获益。ALINA研究表明，在ALK阳性NSCLC的辅助治疗中，阿来替尼相比化疗具有显著的疗效和安全性获益。相反，IMpower010试验发现，阿替利珠单抗作为辅助治疗对ALK阳性NSCLC患者的DFS无获益。基于目前的临床证据，在ALK阳性NSCLC的所有阶段（即早期、局部晚期和晚期），靶向治疗均比免疫治疗获益更大，ALK阳性NSCLC的最佳免疫治疗模式值得进一步研究。

ROS1变异

对于ROS1阳性NSCLC患者，可能通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）上调PD-L1表达水平。一项多中心回顾性研究显示，在接受免疫治疗单药的ROS1阳性NSCLC患者中，中位疾病进展时间（TTD）为2.1个月，ORR为13%；相比之下，免疫治疗联合化疗的TTD为10个月，ORR为83%。因此，ROS1融合的NSCLC患者可能从免疫治疗中获益，联合治疗显示出更大潜力，尽管还需要更多研究来证实免疫治疗优于靶向治疗。

KRAS突变

一项荟萃分析显示，KRAS突变与PD-L1阳性/TILs阳性NSCLC比例增加相关，且KRAS突变型肿瘤有更多的T细胞浸润和更强的免疫原性，提示ICIs治疗具有潜力。多项研究的亚组分析表明，KRAS突变患者可能从免疫治疗中获益，尤其是PD-L1高表达者。在KEYNOTE-042研究中，接受帕博利珠单抗治疗的KRAS突变患者相比铂类化疗患者，ORR更高，PFS和OS更优。根据KEYNOTE-189研究，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合铂类双药化疗显著改善了KRAS突变患者的PFS，且OS有获益趋势。在这两项研究中，KRAS与STK11或KEAP1共突变的患者，免疫治疗获益降低，但仍优于化疗。在IMpower150研究中，四药方案对KRAS突变患者的获益优于三药联合方案。值得注意的是，不同的KRAS突变具有独特的生物学特征，对免疫治疗的应答也存在差异。在KRAS G12C突变患者中，与单纯化疗相比，免疫治疗单药（HR=0.61，P=0.04）和免疫化疗（HR=0.59，P=0.03）均显著改善OS。对于KRAS G12D突变患者，与单纯化疗相比，无论是免疫治疗单药（HR=0.74，P=0.53）还是免疫化疗（HR=0.73，P=0.42）均未改善OS。

突变特异性KRAS抑制剂通过减少免疫抑制细胞，同时增加淋巴群体和促炎性M1型巨噬细胞的浸润与活化，重塑肿瘤微环境。这种重塑既涉及直接的肿瘤细胞内在作用，也包括间接效应。在KRAS抑制作用下，癌细胞分泌的单核细胞和中性粒细胞趋化因子（尤其是CXCR2配体）减少，导致这些免疫抑制细胞的浸润减少。相反，经KRAS抑制剂处理的肿瘤分泌的T细胞趋化因子（如CXCL9和CXCL10）增加。这与CD8+T细胞、CD4+T细胞和Tregs的浸润增强相关。这些细胞因子来源于多种细胞，包括癌细胞本身和抗原呈递细胞（APCs）。KRAS抑制增强癌细胞内的IFNγ应答，上调IFN应答基因的表达，其中包括编码趋化因子（CXCL9、CXCL10）和抗原呈递机制的基因。同时，KRAS抑制导致的癌细胞死亡增加，使可用抗原池扩大，促进APCs活化。由此，癌细胞和APCs的抗原呈递能力增强，改善了T细胞的识别和活化。在免疫治疗联合靶向治疗方案中，索托雷塞与帕博利珠单抗联用已显示出高达80%的3级及以上AEs发生率。当剂量为720 mg/960 mg每日一次（qd）时，3级及以上肝酶升高的发生率超过80%。然而，后续使用同类药物的研究未发现KRAS抑制剂与免疫治疗联用时的叠加毒性。在KRYSTAL-7研究中，阿达格拉西布400 mg每日两次（bid）（获批单药剂量为600 mg bid）联合帕博利珠单抗，在KRAS G12C突变且肿瘤比例评分（TPS）≥50%的人群中，ORR为63%，DCR为84%。3级及以上AEs发生率为55%，包括肝酶升高（谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高分别为10%和14%），安全性特征可控。在LOXO-RAS-20001研究中，第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib在KRAS突变NSCLC中显示出初步疗效。olomorasib联合帕博利珠单抗用于NSCLC一线治疗，ORR为77%，DCR为88%，不良反应轻微，不过仍需进一步的随访数据。靶向治疗药物的不断更新，尤其是与免疫治疗的联合应用，有望彻底改变KRAS突变癌症的治疗策略。

HER2变异

NSCLC中的HER2变异包括突变、扩增和过表达，发生率分别约为4%、10-20%和6-35%。在HER2突变NSCLC患者中，PD-L1和TMB水平较低，与其他突变患者相比，免疫治疗获益减少。20号外显子插入突变是最常见的HER2突变，对EGFR-TKIs具有原发性耐药。此类患者的一线治疗借鉴驱动基因阴性NSCLC的方案，以免疫治疗联合化疗为主。一项回顾性研究发现，HER2突变患者的TMB和PD-L1 TPS水平与EGFR变异患者相似，这可能解释了这两类患者在免疫治疗疗效和生存获益方面具有可比性；值得注意的是，免疫治疗单药的应答效果欠佳。另一项回顾性研究比较了铂类免疫化疗与铂类化疗在EGFR/HER2 20号外显子插入（Ex20ins）突变患者中的疗效，两组的中位PFS（mPFS）无显著差异。相反，无Ex20ins的患者TMB更高，可能从免疫治疗中获益更多。接受免疫治疗时，无Ex20ins的患者比有Ex20ins的患者具有更长的mPFS（13.0个月 vs. 3.6个月）和OS（27.5个月 vs. 8.1个月）。

近期研究表明，HER2靶向抗体药物偶联物（ADCs）可能与ICIs协同诱导肿瘤细胞死亡并增强肿瘤免疫原性。此前的DESTINY-Lung系列研究已证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2突变NSCLC中具有优异的疗效和良好的安全性特征。DESTINY-Lung02是一项全球多中心II期试验，结果显示，在既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC患者中，T-DXd 5.4 mg/kg治疗的ORR为50%，mPFS为10个月。DESTINY-Lung05试验是一项在中国开展的桥接研究，显示中国HER2突变NSCLC患者可获得一致获益，独立中心评审（ICR）确认的ORR为58.3%，12个月PFS率为55.1%，与全球趋势一致。DESTINY-Lung01研究探讨了T-DXd单药在HER2过表达（免疫组织化学（IHC）3+或IHC 2+）NSCLC中的疗效和安全性。队列1a（5.4 mg/kg；n=41）的ICR确认ORR为34.1%，mPFS为6.7个月，mOS为11.2个月。特别是IHC 3+亚组疗效更优：ORR为52.9%，mPFS为7.5个月，mOS为12.5个月。正在进行的DESTINY-Lung03研究进一步证实了T-DXd单药在HER2过表达晚期NSCLC中的疗效：第1部分评估了T-DXd单药与度伐利尤单抗联合应用的价值（数据尚未公开），而第3和第4部分旨在评估T-DXd联合双特异性抗体的作用。研究结果有望为未来的单药治疗和联合治疗策略提供参考。在DS8201-A-U106研究中，T-DXd联合帕博利珠单抗在未接受过免疫治疗的HER2表达（包括过表达）或HER2突变NSCLC患者中，ORR分别为54.5%和66.7%，mPFS分别为15.1个月和11.3个月。初步安全性结果与每种药物的已知特征一致：3级及以上TRAEs发生率分别为22.7%和48.5%；药物相关间质性肺病/肺炎多为2级，恢复良好。因此，T-DXd有望成为HER2阳性NSCLC联合治疗的核心药物。其与免疫治疗的初步联合应用已显示出前景，期待后续研究结果。

其他突变型NSCLC的免疫治疗

RET融合NSCLC患者往往免疫原性较低，尽管不同融合类型的免疫微环境存在差异。一项回顾性分析表明，KIF5B-RET融合的女性患者可能因PD-L1高表达而从免疫治疗中获益。

BRAF突变NSCLC患者表现出较高的PD-L1、TMB和肿瘤免疫原性，提示可能从免疫治疗中获益。对于BRAF突变的晚期NSCLC，尽管国内外指南已推荐靶向治疗，但也建议采用免疫化疗方案。一项回顾性研究发现，一线达拉非尼联合曲美替尼与免疫治疗在BRAF突变NSCLC患者中的PFS无显著差异。在BRAF V600E突变患者中，PD-1/PD-L1抑制剂单药用于一线及以上（1L+）治疗的汇总数据显示，ORR为26.1%，中位PFS为5.3-9.79个月，中位OS为20.83-33.9个月。相比之下，接受相同治疗但治疗线数未明确的患者，中位PFS仅为1.8个月，中位OS为8.2个月。

METex14跳跃突变的NSCLC患者表现出PD-L1适应性上调、TMB较低以及肿瘤免疫微环境高度异质性。一项回顾性研究将METex14突变分为4种亚型，其中C亚型表现为免疫激活亚型特征，T细胞和巨噬细胞浸润较高，提示该亚型可能从免疫治疗中获益。一项回顾性研究中，36例接受免疫单药治疗的MET突变患者，ORR为16%，中位PFS和OS分别为3.4个月和18.4个月。一项回顾性队列研究分析了147例METex14跳跃突变NSCLC患者的基线特征和疗效。111例患者的PD-L1表达可评估，其中41%的患者PD-L1>50%。然而，免疫治疗的ORR较低（17%），中位PFS为1.9个月（88）。与靶向治疗或铂类化疗相比，该队列中免疫单药治疗的结局更差。METex14跳跃突变患者对免疫治疗的应答不佳。尽管如此，靶向治疗联合免疫治疗仍是此类患者的潜在治疗方向。研究发现，MET-TKIs可能与ICIs具有协同作用。在肾癌队列中，MET-TKI抑制剂被证实是克服ICI耐药和最大化免疫治疗疗效的关键。另一项临床前研究表明，即使在非MET依赖性肿瘤中，MET-TKIs与ICIs联合使用也可能增强对免疫治疗的应答。

结 论

本文综述了常见驱动基因突变NSCLC免疫治疗的近期进展。对于EGFR突变的晚期NSCLC，推荐一线靶向治疗；但PD-L1高表达提示靶向治疗原发性耐药率高且预后不良，其最佳治疗方案仍需进一步研究。值得注意的是，非经典EGFR突变可能从免疫治疗中获益。对于EGFR-TKI耐药患者，应优先进行再次活检以明确耐药机制，对于无可治疗靶点的患者可考虑启动免疫治疗。免疫治疗联合化疗和抗血管生成治疗可延长PFS，但不能改善OS。如何筛选获益亚组仍有待探索。新辅助免疫治疗联合化疗方案在EGFR阳性患者中目前处于探索阶段，循证医学证据级别有待提高。对于KRAS突变的晚期NSCLC，目前推荐一线治疗为免疫治疗联合化疗。靶向治疗与免疫治疗联合已显示出一定疗效，但毒性机制尚不明确，如何预测和预防仍需进一步探索。STK11/KEAP1共突变导致免疫耐药，需要药物逆转策略。对于HER变异，目前正在探索T-DXd与免疫治疗联合以进一步提高疗效。非Ex20ins患者从免疫治疗中获益显著，而Ex20ins患者疗效不佳，如何优化分层需进一步研究。驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗需要通过分子分型、耐药机制分析和毒性分层实现精细化联合。未来的方向是开发预测性生物标志物，探索双特异性抗体/ADC等新疗法，并重视患者生活质量。然而，本叙述性综述可能存在以下潜在偏倚：（I）检索范围限于英文数据库，部分重要非英文文献被排除；（II）部分结论主观性较强，高度依赖作者的解读；（III）未采用定量方法（如荟萃分析）评估证据强度。期待未来的临床和基础研究能完善驱动基因突变型NSCLC的免疫治疗。

本综述强调，驱动基因类型是决定免疫治疗疗效的核心因素。临床上应根据突变类型制定策略，推广标准化生物标志物检测，并建立耐药后再次活检体系。未来研究必须解决三个关键问题：探索耐药后的免疫联合治疗策略和预测性生物标志物；加速罕见突变的治疗研发；优化毒性管理。

参考文献：

Qian F, Zhong R, Zhong H. Advances in immunotherapy for driver gene-positive non-small cell lung cancer: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025;14(7):2853-2868. doi:10.21037/tlcr-2025-684