夏天的冰奶茶、加班时的能量饮料、早餐里的蜂蜜吐司……这些让我们味蕾愉悦的食物里，都藏着一个“隐形推手”——果糖。如今，随着高果糖玉米糖浆（HFCS）、蔗糖等添加糖在食品工业中的广泛使用，我们每天摄入的果糖早已远超身体所需。或许你知道，过多果糖会让人发胖、伤肝，甚至增加患癌风险，但很少有人知道，它还会悄悄“潜入”免疫系统，给负责防御的T细胞“洗脑”，让它们从“守护者”变成“破坏者”，最终点燃炎症性肠病（IBD）这类疾病的“导火索”。

近期发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一项研究，就揭开了果糖与免疫系统之间的“隐秘战争”，还意外发现我们熟悉的降糖药二甲双胍，居然能成为这场战争的“消防员”。接下来，我们就从生活场景切入，一步步拆解这项研究的来龙去脉。

果糖不只是“代谢杀手”，还在免疫领域“搞事情”

提到果糖的危害，大家最先想到的可能是“脂肪肝”“糖尿病”——毕竟早就有研究证实，高果糖摄入会导致代谢紊乱相关脂肪性肝炎（MASH）、结直肠癌等问题。比如，流行病学数据显示，常喝含糖饮料（富含果糖）的人，胰腺癌、子宫内膜癌的风险会显著升高，乳腺癌患者的预后也会变差。

但果糖的“破坏力”不止于此。它还会对免疫系统下手。之前的研究发现，果糖能通过“代谢重编程”改变单核细胞、巨噬细胞的功能——比如让LPS刺激的巨噬细胞产生更多炎症因子IL-1β，或是反过来抑制抗肿瘤巨噬细胞，帮结直肠癌“躲避免疫追杀”。不过，这些影响都集中在“先天免疫”（身体的第一道防线），而对免疫系统的“核心指挥官”——T细胞（后天免疫的关键），科学家们一直没搞清楚：果糖到底能不能直接操控T细胞？

这可不是个小问题。T细胞就像免疫系统的“特种部队”，分为Th1、Th17这类“炎症战士”（负责对抗病原体，但过多会攻击自身组织），以及Treg这类“维和部队”（抑制过度炎症）。它们的平衡直接决定了身体会不会出现自身免疫病或炎症。更关键的是，T细胞的功能完全依赖“能量供应”——也就是代谢通路：比如葡萄糖代谢（糖酵解）、谷氨酰胺代谢等，一旦代谢被打乱，T细胞的分化方向就会跑偏。

既然果糖能改变其他细胞的代谢，那它会不会也用同样的方式“策反”T细胞？这正是这项研究要解答的核心疑问——毕竟，搞清楚这一点，就能给炎症性肠病、自身免疫病等疾病的治疗，找到新的突破口。

三个核心问题，直指果糖与T细胞的“恩怨”

为了摸清果糖对T细胞的“套路”，科学家们设定了三个明确的目标：

• 确认“直接性”：高果糖摄入是不是真的能直接推动T细胞变成Th1、Th17这类“炎症战士”，而不是通过肠道菌群、脂肪组织等“中间商”间接影响？

• 拆解“机制”：如果果糖真的能操控T细胞，它是怎么做到的？是改变了T细胞的“饮食偏好”（比如让它偏爱谷氨酰胺而非葡萄糖），还是按下了某个“信号开关”（比如mTORC1、TGF-β这些通路）？

• 寻找“解决方案”：临床上常用的二甲双胍（能降糖、抗炎），能不能“掰正”被果糖“策反”的T细胞，逆转炎症？

从动物到细胞，层层“设局”验证果糖的作用

为了回答这三个问题，科学家们设计了一套“从整体到局部”的实验方案，既有动物模型模拟真实人体环境，也有体外细胞实验拆解分子机制，甚至还用到了基因编辑技术“精准打假”。

1.动物实验：给小鼠喝“果糖水”，观察肠道炎症变化

科学家选择了常用的C57BL/6小鼠，做了三组关键实验：

• 高果糖摄入模型：给小鼠喝20%的果糖水（浓度接近市售含糖饮料），连续喝2个月，对比喝普通水的小鼠，检测结肠、脾脏、肝脏等器官里T细胞的变化。

• 结肠炎模型：为了模拟人类的炎症性肠病（IBD），科学家用了两种经典模型：

  DSS诱导模型：给小鼠喝含3%DSS（葡聚糖硫酸钠）的水，破坏结肠黏膜，诱发肠炎；同时一部分小鼠喝果糖水，观察炎症是否更严重。

  T细胞转移模型：给免疫缺陷的Rag1⁻/⁻小鼠（自身没有T细胞）输入“naive T细胞”（未活化的T细胞），诱发肠炎；同样提前给小鼠喝果糖水，看T细胞会不会被果糖“策反”。

• 二甲双胍干预实验：在DSS模型中，从第5周开始给部分小鼠的饮用水里加二甲双胍（2.5mg/mL），观察它能不能缓解果糖诱导的肠炎。

2.体外细胞实验：“孤立”T细胞，看果糖怎么“单独洗脑”

为了排除肠道菌群、激素等“干扰因素”，科学家直接从小鼠脾脏里分离出“naive CD4⁺T细胞”（免疫新兵），放在培养基里“单独训练”：

• 分组处理：培养基分为两组，一组加25mM葡萄糖（正常对照），一组加25mM果糖（模拟高果糖环境），再加入Th1、Th17的“诱导因子”（比如Th1加IL-12，Th17加TGF-β+IL-6），3天后观察T细胞的分化情况。

• 代谢“体检”：用Seahorse分析仪测T细胞的“能量代谢”——比如糖酵解水平（ECAR值）、线粒体呼吸（OCR值），还做了“非靶向代谢组学”，看果糖会不会改变T细胞的代谢产物。

• 基因编辑“打假”：用CRISPR/Cas9技术敲除T细胞里的“Gls基因”（负责谷氨酰胺代谢的关键基因），再用果糖处理，看T细胞还能不能变成“炎症战士”——这一步是为了验证“谷氨酰胺代谢”是不是果糖的“帮凶”。

3.分子机制实验：揪出果糖操控T细胞的“信号开关”

为了找到果糖的“作案工具”，科学家还做了针对性实验：

• ROS与TGF-β通路：之前的研究发现，高葡萄糖会让T细胞产生更多ROS（活性氧），进而激活TGF-β，推动Th17分化。这次科学家测了果糖组T细胞的ROS水平，还加入ROS清除剂（NAC）或TGF-β抑制剂（SB431542、抗TGF-β抗体），看能不能阻断Th17分化。

• mTORC1通路：mTORC1是细胞里的“能量传感器”，激活后会促进炎症细胞分化。科学家用Westernblot测果糖组T细胞的“磷酸化mTOR”（mTORC1激活的标志），还加入mTORC1抑制剂（雷帕霉素），观察Th1、Th17的分化是否被抑制。

果糖的“作案手法”全曝光，二甲双胍成功“灭火”

经过一系列实验，科学家们终于摸清了果糖对T细胞的“套路”，结果既在意料之中，又有些意外。

1.体内实验：喝果糖水的小鼠，T细胞“叛变”，肠炎更严重

先看给小鼠喝2个月果糖水的结果：

• T细胞“跑偏”：喝果糖水的小鼠，结肠、脾脏、肠系膜淋巴结（MLN）、肝脏里的Th1细胞（分泌IFN-γ）比例显著升高——比如结肠里从43.8%升到60.8%，肝脏里从20.2%升到37.7%；脾脏里的Th17细胞（分泌IL-17A）也多了，但Treg、Th2这类“维和部队”没变化。简单说，果糖让T细胞的“炎症倾向”变强了。

• 肠炎“雪上加霜”：在DSS诱导的肠炎模型里，喝果糖水的小鼠体重掉得更厉害（从初始体重的100%降到80%，对照组还能维持在90%以上），结肠更短（炎症越重，结肠越容易缩短），病理评分从4.41升到10.3；而在T细胞转移模型里，果糖组小鼠的结肠炎症更严重，Th17细胞比例在结肠、脾脏里都翻倍了。

• 关键验证：没T细胞，果糖“没辙”：为了确认是T细胞在“搞事”，科学家给裸鼠（没有T细胞）或Rag1⁻/⁻小鼠喝果糖水+DSS，结果发现：两组小鼠的肠炎严重程度没差别！这说明，果糖要加重肠炎，必须依赖T细胞——直接证明了T细胞是果糖的“核心靶点”。

2.体外实验：果糖直接“策反”T细胞，靠的是“代谢换道”

在细胞层面，科学家们看到了更细致的“作案过程”：

• 直接推动分化：在培养基里加果糖后，Th1细胞的标志（IFN-γ、T-bet）和Th17细胞的标志（IL-17A、RORγt），无论是RNA还是蛋白水平都显著升高——而且这种作用和T细胞活化无关（果糖不影响CD62L、CD44这些活化标志物，就算先活化T细胞再用果糖处理，依然能促进分化），也不是靠促进细胞增殖（果糖甚至轻微抑制T细胞增殖）。

• 代谢“换道”：从糖酵解转向谷氨酰胺：用Seahorse检测发现，果糖组T细胞的糖酵解水平（ECAR值）比葡萄糖组低很多——原来T细胞根本“不会用果糖”：因为它们不表达果糖转运体GLUT5（Slc2a5基因不表达），没法吸收果糖。那T细胞靠什么供能？代谢组学显示，果糖组T细胞的谷氨酰胺水平显著升高——就像人没饭吃改吃蛋白粉，T细胞靠“谷氨酰胺代谢”补能量。

• 谷氨酰胺是“关键帮凶”：为了验证这一点，科学家用了两个方法：①加谷氨酰胺酶抑制剂CB-839（阻断谷氨酰胺代谢）；②用CRISPR敲除Gls基因。结果很明确：无论是抑制剂还是基因敲除，都能让果糖诱导的Th1、Th17分化“归零”——这说明，果糖要“策反”T细胞，必须靠谷氨酰胺代谢“搭桥”。

3.分子机制：两个“开关”被果糖按下，二甲双胍能“关掉”

果糖通过谷氨酰胺代谢，最终按下了两个“炎症开关”：

• 开关1：mTORC1通路：谷氨酰胺代谢会激活mTORC1（果糖组T细胞的磷酸化mTOR水平显著升高），而加入mTORC1抑制剂雷帕霉素后，果糖诱导的Th1、Th17分化就被抑制了——相当于“剪断”了果糖到T细胞的“信号线”。

• 开关2：ROS-TGF-β通路：果糖和葡萄糖都会让T细胞产生ROS，但相同浓度下，果糖能诱导更多Th17细胞；如果加ROS清除剂NAC，或用抗体/SB431542阻断TGF-β通路，果糖诱导的Th17分化就会“熄火”。原来，ROS会激活“潜伏”的TGF-β，而TGF-β正是Th17分化的关键因子——果糖靠这招，进一步放大了炎症信号。

而二甲双胍的“灭火逻辑”，正好针对这两个开关：

• 它能直接抑制mTORC1的激活（降低磷酸化mTOR水平），阻断谷氨酰胺代谢介导的Th1、Th17分化；

• 它还能减少T细胞的ROS产生，进而抑制TGF-β的激活，不让Th17“疯长”。
  在动物实验里，喝二甲双胍的果糖组小鼠，结肠里的Th1、Th17细胞比例降回了正常水平，肠炎评分从10.3降到7.59，结肠长度也恢复了——老药新用，效果显著。

果糖的“免疫陷阱”与二甲双胍的“破局之道”

综合所有实验结果，这项研究终于理清了果糖、T细胞与炎症的“三角关系”，给出了三个关键结论：

• 果糖的“新罪行”：高果糖摄入会通过“代谢重编程”，直接“策反”T细胞——让它们放弃糖酵解、依赖谷氨酰胺代谢，进而激活mTORC1和ROS-TGF-β通路，最终产生更多Th1、Th17细胞，加重炎症性肠病。这是首次证实果糖对T细胞的“直接操控”，填补了免疫领域的研究空白。

• 二甲双胍的“新技能”：作为降糖老药，二甲双胍不仅能抑制mTORC1，还能减少ROS，相当于从“源头”切断果糖对T细胞的“操控”，逆转炎症。这为炎症性肠病、自身免疫病等疾病，提供了新的治疗思路——或许未来，常喝含糖饮料的高风险人群，能通过二甲双胍预防炎症。

• 健康启示：控制果糖摄入不只是为了“减肥护肝”，更是为了“稳住免疫系统”。毕竟，一杯杯含糖饮料带来的，可能不只是短暂的愉悦，还有长期的免疫紊乱和炎症风险。

从实验室到生活，这项研究告诉我们什么？

这项研究的意义，不止于揭示了一个科学机制，更给我们的生活提了个醒：

• 对普通人来说，要警惕“隐形果糖”：除了含糖饮料，蜂蜜、果葡糖浆、加工零食里都藏着果糖，减少摄入才是预防炎症的“基础操作”；

• 对患者来说，炎症性肠病、自身免疫病患者，或许可以在医生指导下，关注果糖摄入，甚至探索二甲双胍的辅助治疗可能；

• 对科研来说，这项研究也打开了新方向：比如针对谷氨酰胺代谢的药物，会不会也能“对抗”果糖诱导的炎症？

总之，这场“果糖与T细胞的战争”，让我们看到了饮食与免疫的紧密关联——原来，我们每天喝的饮料、吃的食物，都在悄悄影响免疫系统的“平衡”。而理解这些机制，就能让我们更科学地守护自己的健康。

参考文献

Ma, X., Chen, J., Wang, F. et al. High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming. Sig Transduct Target Ther 10, 271 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02359-9