原发性硬化性胆管炎（PSC）是累及肝外和/或肝内胆管的慢性炎症性疾病，其病因未明，但可能与针对胆管上皮细胞的自身免疫反应有关。本病属于少见病，且不同国家和地区人群中的患病率、疾病表型和预后存在显著差异。既往研究提示，亚洲地区PSC患者的疾病特征与欧美报道存在差异，而中国关于PSC的临床研究报道主要来源于单中心小样本病例系列，且缺乏长期随访及对生存期及预后风险因素研究。系统分析中国PSC患者的临床特征，有助于了解我国PSC人群疾病发病及演变过程；进一步明确与不良预后相关的临床因素，有助于构建风险评估模型，为临床实践中的早期识别、个体化管理提供重要依据。本研究基于多中心回顾性队列数据，旨在系统描述中国PSC患者的临床特点并探讨影响其预后的关键因素，为优化诊疗路径与预后管理提供数据支撑。

1材料与方法

1.1   研究对象

来源于全国7家三级甲等综合及传染病专科医院的电子医疗数据库，包括首都医科大学附属北京友谊医院、吉林大学第一医院、首都医科大学附属北京佑安医院、首都医科大学附属北京地坛医院、天津医科大学总医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、兰州大学第二医院。检索时间范围设定为最早可及的诊疗记录日期至2023年6月30日，纳入明确诊断为PSC的患者。

1.2   研究方法

1.2.1   研究设计

本研究为全国多中心真实世界研究，采用回顾性队列研究设计，基于各中心电子病历系统检索PSC病例，并提取人口学资料、实验室检查、影像学检查、组织学检查、结局事件等数据。

1.2.2   病例初筛及诊断确认

通过在电子病历系统中检索诊断名称包含“原发性硬化性胆管炎”和ICD-10诊断编码为“K83.016”的患者，初筛出所有可能为PSC的病例。再通过查阅病历记录对上述初筛患者进行复核，符合PSC病理特点、磁共振胰胆管造影或经内镜逆行胰胆管造影特征之一，且排除继发性硬化性胆管炎、其他肝脏疾病或根据已有资料无法明确诊断的病例。对明确诊断为PSC的患者纳入本研究并进行分析。

1.2.3   肝硬化的诊断及临床分期

肝硬化的诊断依据《肝硬化诊治指南》，综合病因、病史、临床表现、并发症、治疗过程，以及检验、影像学与组织学等检查结果进行评估。在肝硬化的基础上，根据是否曾出现门静脉高压并发症和/或肝功能减退，将肝硬化分为代偿期和失代偿期。

2结果

2.1   PSC患者基本特征

共纳入107例PSC患者，其中男占48.6%（52/107），中位诊断年龄为47岁。99例患者可获取到胆管分型资料，其中以大胆管型为主（55.6%，55/99），其次为小胆管型（25.3%，25/99）和混合型（19.2%，19/99）。73例患者可以获取到血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检查数据，其中ANCA阳性率为32.9%（24/73）；82例患者可以获取到免疫球蛋白（Ig）G检查数据，其中IgG水平升高者占40.2%（33/82）；80例患者可获取到IgM检查数据，IgM水平升高者占17.5%（14/80），IgG或IgM水平升高者占50.0%（40/80）。29.0%（31/107）的患者合并炎症性肠病（IBD），其中27例为溃疡性结肠炎，4例为其他肠炎。多数患者（66.7%）于症状出现后2年内确诊，但仍有33.3%的患者症状出现至确诊的时间（症状-确诊间隔时间）>2年。

38.3%（41/107）的患者在确诊时已进展至失代偿期肝硬化，代偿期与失代偿期患者在性别和年龄分布上差异均无统计学意义（P值均>0.05）。与代偿期肝硬化患者相比，失代偿期患者的GGT水平显著降低（P<0.05），同时伴有血清Alb水平降低（P=0.002）和总胆汁酸（TBA）水平升高（P=0.008），其余临床指标两组间差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1，图1）。

图1  PSC患者影像学分型、免疫指标与症状-确诊间隔时间的构成比及其在失代偿期和代偿期患者中所占的比例

2.2   患者无肝移植生存期

在中位随访31（95%CI：23～39）个月期间，共28例行肝移植术或死亡，总体中位无肝移植生存期为114（95%CI：62～166）个月，Kaplan-Meier法估计的5年累积生存率为65.7%。

分层分析显示（图2），不同临床特征患者的生存结局存在显著差异。失代偿期患者的5年累积生存率显著低于代偿期患者（50.4% vs 81.1%，χ²=5.927，P=0.015）；TBA≥50 μmol/L组5年累积生存率明显低于TBA<50 μmol/L组（43.2% vs 90.2%，χ²=13.711，P<0.001）；症状-确诊间隔时间>2年者的生存预后更差，其5年累积生存率显著低于2年内确诊组（36.1% vs 81.4%，χ²=5.184，P=0.023）。

图2  PSC患者无肝移植生存期

2.3   基于Cox回归模型的独立预后因素

多因素分析结果显示，TBA水平和症状-确诊间隔时间是PSC患者的独立预后因素（图3）。TBA水平每升高1 μmol/L，患者的肝移植或死亡风险增加0.6%（HR=1.006，95%CI：1.002～1.010，P=0.001）；症状-确诊间隔时间每延长1年，患者的肝移植或死亡风险增加25.2%（HR=1.252，95%CI：1.059～1.480，P=0.009）。性别、诊断时年龄、疾病分型、是否合并IBD及ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb、IgG、IgM、ANCA等临床指标与患者的肝移植或死亡风险均无显著相关性（P值均>0.05）。

图3  PSC患者肝移植或死亡风险的多因素Cox回归森林图

2.4   TBA水平与性别、年龄的交互作用

交互分析结果显示，TBA≥50 μmol/L的患者肝移植或死亡风险显著升高（图3）。与TBA<50 μmol/L的女性患者相比，TBA≥50 μmol/L的女性患者（HR=17.009，95%CI：2.113～136.934，P=0.008）和TBA≥50 μmol/L的男性患者（HR=16.563，95%CI：2.103～130.449，P=0.008）的肝移植或死亡风险显著增加。此外，当TBA≥50 μmol/L合并年龄≥45岁时，患者肝移植或死亡的风险较TBA<50 μmol/L且年龄<45岁的患者增加（HR=10.729，95%CI：1.325～86.859，P=0.026）。

2.5   症状-确诊间隔时间与性别、年龄交互作用

交互分析结果显示，症状-确诊间隔时间>2年的男性患者较2年内确诊的女性患者的肝移植或死亡风险增加（HR=4.825，95%CI：1.725～13.644，P=0.003）。相较于年龄<45岁且症状出现2年内确诊的患者，年龄<45岁且症状-确诊间隔时间>2年者（HR=4.983，95%CI：1.366～18.173，P=0.015）的肝移植或死亡风险显著增加（图3）。

3讨论

本研究首次基于多中心真实世界数据系统分析我国PSC患者的临床特征及预后因素，发现我国PSC大胆管型所占例、合并IBD者及ANCA阳性者均较低于西方国家报道。多因素分析结果显示，TBA水平升高和症状-确诊间隔时间延长是影响预后的独立危险因素，并发现其与人口学因素的交互作用。

本研究中大胆管型PSC仅占55.6%，低于西方90%为大胆管型的报道。合并IBD的比例为（29.0%），与即往我国单中心研究（18.9%～29.2%）和亚洲其他国家（日本34.0%～37.0%、新加坡20.0%）报道相近，但低于欧美报道（48.4%～88.1%）。此外，本研究中ANCA阳性率（32.9%），虽高于既往我国单中心研究报道（23.43%），但远低于西方研究结果（60%～93%），其在亚洲人群中的辅助价值仍需进一步验证。此外，本队列中50.0%患者存在IgG/IgM升高，与既往研究一致，但其与生存预后无显著关联。以上结果提示亚洲PSC患者和西方PSC患者的表型特征存在差异。

本研究发现，TBA水平升高是PSC患者预后的独立危险因素之一（HR=1.006），TBA≥50 μmol/L组5年生存率较参照组显著降低（43.2% vs 90.2%，P<0.001），其机制可能与胆汁酸毒性激活炎症和凋亡通路损伤胆管上皮细胞，进而加快疾病进展有关。值得注意的是，TBA≥50 μmol/L的女性及年龄≥45岁的患者疾病进展风险增幅更为显著，提示动态监测胆汁酸谱可能有助于制订个性化干预方案。

症状-确诊间隔时间延长对PSC患者预后的负面影响是本研究的另一重要发现。症状-确诊间隔时间每延长1年，死亡风险增加25.2%。本队列中33.3%的患者症状出现2年以上才得以确诊，中位症状-确诊间隔时间为1年，这一现象可能与PSC临床表现隐匿、临床医师认知不足及缺乏特异性诊断手段有关。国外有研究提示，对不明原因胆汁淤积或IBD患者应尽早行磁共振胰胆管造影检查，并探索新型生物标志物以提高诊断时效性。

本队列PSC患者5年无肝移植生存率为65.7%，较日本（77.4%）、新加坡（74.7%）及欧美国家（79.8%）报道的低，这一差异可能归因于我国PSC患者诊断延迟（38.3%患者已处于失代偿期）及纳入人群偏倚。分层分析显示，失代偿期患者生存率较代偿期患者进一步降低（50.4% vs 81.1%，P=0.015），更加凸显晚期干预的临床局限性，提示我国PSC管理亟需建立基于高危人群筛查（如TBA动态监测）和早期分层干预的策略。

本研究存在一定局限性。一是尽管通过严格纳入标准最大限度减少选择偏倚，但回顾性设计仍可能影响病例代表性和因果推断。二是样本量（虽为目前国内最大规模的多中心PSC研究之一，但仍小于欧美同类研究）与地域覆盖范围有限，可能影响部分亚组分析效能。未来需开展更大规模的前瞻性研究，从而完善中国PSC患者临床数据库，构建多层次证据体系。

综上所述，中国PSC患者的临床特征及预后模式与西方存在差异，尽管以大胆管型为主但占比低于西方研究报道，合并IBD及ANCA阳性的患者比例亦低于欧美人群。TBA水平升高和症状-确诊间隔时间延长是影响PSC患者预后的独立危险因素，且其风险效应存在性别与年龄异质性。本研究通过系统阐明中国PSC人群疾病特征及进展相关风险因素，为建立风险分层诊断体系、优化高危人群筛查方案、制订个性化临床管理路径提供了循证医学证据。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50717