2024年9月，南方医科大学检验与生物技术学院马强教授、浙江大学大学药学院平渊教授、浙江大学医学院王福俤和南方医科大学第七附属医院邹小明教授课题组在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B-Q1区，影响因子14.7）2024年第9期14卷上，合作发表了题目为“Heme Oxygenase 1-Mediated Ferroptosis in Kupffer Cells Initiates Liver Injury during Heat Stroke”的文章，揭示了HS条件下，血红素加氧酶-1（heme oxygenase 1，HMOX-1）介导的枯否细胞（Kupffer cells，KCs）铁死亡引发肝脏炎症，有望为HS患者精准靶向治疗提供依据。

论文首页截图  

文章免费下载链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524001825         

热射病(heat stroke, HS)是一种以严重高热(>40.5°C)伴中枢神经系统功能障碍和多器官衰竭为特征的危重医学疾病。肝损伤是HS的常见并发症，也是患者死亡的直接原因，临床上部分难治患者需通过人工肝替代甚至肝移植才能逆转病情。而在热这种特殊的物理因素下，肝脏损伤如何引发及其具体的机制尚不清楚，因此，亟需寻找一个减轻肝损伤的治疗方式。

本研究阐明了支持热射病诱导肝损伤的复杂分子机制，突出了 Kupffer 细胞 （KC） 亚群的不同反应以及 HMOX-1 在协调 KCs（尤其是 KC2）中铁死亡和 NLRP3 炎性小体激活中的关键作用。

本文报道了在HS条件下，KCs铁死亡启动了肝脏炎症，导致肝损伤进展的重要作用。作者利用小鼠巨噬细胞的单细胞RNA测序技术，发现了Clec4F+/CD206+KCs（KC2）对铁死亡高度敏感，其中HMOX-1起关键作用。通过对KCs特异性敲除Hmox1的小鼠实验验证HMOX-1对KC2中NLRP3炎性小体的激活，然后利用磷脂酰肌醇4-激酶（Phosphatidylinositol 4-Kinase，PI4K）的抑制剂筛选出磷脂酰肌醇4-激酶β（Phosphatidylinositol 4-Kinase Beta，PI4Kβ）产生的磷脂酰肌醇4-磷酸（phosphatydyinositol 4-phosphate，PI4P）在激活NLRP3炎性小体中发挥关键作用。最后，通过网站预测和结合单细胞测序结果分析并验证出早期生长反应因子1 （Early Growth Response Factor 1，EGR1）调节HMOX-1的转录。

综上所述，HS条件下，HMOX-1介导KCs（特别是KC2）铁死亡，触发炎症反应，从而促进肝损伤。

图1.HMOX-1诱导枯否细胞铁死亡促进HS小鼠肝损伤进展

参考文献

1. Hassanein T, Razack A, Gavaler JS, Van Thiel DH. Heatstroke: its clinical and pathological presentation, with particular attention to the liver. Am J Gastroenterol 1992;87:1382e9.

2. Wang F, Zhang Y, Li J, Xia H, Zhang D, Yao S. The pathogenesis and therapeutic strategies of heat stroke-induced liver injury. Crit Care 2022;26:391

3. Korolnek T, Hamza I. Macrophages and iron trafficking at the birth and death of red cells. Blood 2015;125:2893e7.

4. Nie RG, McCarter SD, Harris KA, Lee PJ, Zhang X, Bihari A, et al. The role of endogenous heme oxygenase in the initiation of liver injury following limb ischemia/reperfusion. J Hepatol 2002;36:624e30.

5. He S, Li R, Peng Y, Wang Z, Huang J, Meng H, Min J, Wang F（王福俤）*, Ma Q（马强）*. ACSL4 contributes to ferroptosis-mediated rhabdomyolysis in exertional heat stroke. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022 Mar 3. doi: 10.1002/jcsm.12953.

6. Geng Y, Ma Q, Liu YN, Peng N, Yuan FF, Li XG, et al. Heatstroke induces liver injury via IL-1b and HMGB1-induced pyroptosis. J Hepatol 2015;63:622e33.

7. Hsu JT, Kuo CJ, Chen TH, Wang F, Lin CJ, Yeh TS, et al. Melatonin prevents hemorrhagic shock-induced liver injury in rats through an Akt-dependent HO-1 pathway. J Pineal Res 2012;53:410e6.

8. Chen J, Chen ZJ. PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation. Nature 2018;564:71e6.

9. Ru Li; Riqing Wei; Liying Zhao, Chenxin Liu, Sixiao He, Keying Zhang, Zhifeng Liu, JunhaoHuang, Youyong Tang, Qiyuan An, Ligen Lin, Lishe Gan, Xiaoming Zou（邹小明）*, Fudi Wang（王福俤）*, Yuan Ping（平渊）*.Qiang Ma（马强）*. Heme Oxygenase 1-Mediated Ferroptosis in Kupffer Cells Initiates Liver Injury during HeatStroke.Acta Pharmaceutica Sinica B 2024,14(9),3983-4000.