腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种罕见的恶性软组织肿瘤，占所有软组织肉瘤的不到1%，其特征是具有独特的组织病理学和分子标志物。一名 27 岁女性患者因性交后阴道出血史及前一个月的间歇性出血就诊。影像学检查发现宫颈后唇存在异常回声和血管分布。初步组织病理学评估提示为伴有TFE3基因重排的血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）；然而，随后的免疫组化和分子分析证实了ASPS的诊断。患者接受了腹腔镜全子宫切除术联合双侧输卵管卵巢切除术。术后病理显示残余肿瘤局限于宫颈内三分之一，无淋巴血管或神经周围侵犯的证据。患者未接受辅助治疗，术后随访三个月，期间未观察到复发或转移。鉴于ASPS极为罕见，其诊断需要病理学家进行仔细检查，以告知并指导后续治疗方案。

▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》

背 景

腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种罕见的恶性肿瘤，起源于软组织，占所有软组织肉瘤的不到1%。ASPS患者的5年生存率约为 56%。其特征是具有上皮样形态伴假腺样结构、高血管密度，以及标志性的ASPSCR1-TFE3基因融合，这使得TFE3核表达成为关键诊断标志物。在 2023 年世界卫生组织（WHO）软组织肿瘤分类中，它仍被归类为起源未明的肿瘤。该病极为罕见，迄今为止文献报道病例仅约 50 例。本报告报道了一例发生于子宫颈的ASPS，并基于现有文献对其进行回顾性分析。值得注意的是，本病例中过碘酸-希夫（PAS）染色结果为阴性，这与ASPS的典型特征相反。

病 例

患者女，27 岁，主诉过去 3 年有性交后阴道出血，且近 1 个月出现间歇性出血。妇科检查显示宫颈肥大伴外翻，前唇充血，后唇光滑，无接触性出血或压痛。子宫及双侧附件未发现明显异常。妇科超声检查显示宫颈后唇存在异常回声及血流信号（相对于前唇回声减低，大小为 1.7×1.4 cm，边界不清，呈蟹足样形态）。影像学进一步显示后唇有丰富的放射状血流，呈现显著高血供表现，特征为密集的分支血管网。影像同时发现右侧附件区有一小囊性病变，道格拉斯窝有积液。盆腔MRI进一步提示前唇宫颈囊肿，呈等T1、稍高T2信号，直径约 1.2 cm。患者随后接受宫颈环形电切术（LEEP）切除宫颈肿物。组织病理学检查显示宫颈血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa），大小约 2×0.9 cm。肿瘤免疫表型提示为TFE3基因重排的PEComa，累及间质边缘，无血管侵犯证据。鉴于病理表现罕见特殊，遂寻求外部专家会诊，会诊结论为宫颈上皮样形态的间叶源性肿瘤。免疫组化及分子分析倾向于诊断为腺泡状软组织肉瘤（ASPS），但不能完全排除TFE3基因重排的PEComa。宫颈切缘可见肿瘤细胞，无明确血管侵犯证据。患者随后接受腹腔镜全子宫切除术联合双侧输卵管卵巢切除术，并进行大网膜及腹膜活检。术后病理显示残余肿瘤大小为 2×1 mm，侵犯宫颈小于三分之一（小于 3 mm），无淋巴血管或神经周围侵犯证据。其余妇科器官以及大网膜、腹膜活检均未见肿瘤累及。患者未接受辅助治疗，术后监测 3 个月，无肿瘤扩散或复发迹象（图1）。

▲图1 组织学检查结果

肿瘤细胞呈上皮样形态，伴轻度异型性，排列成实性巢状及腺泡状结构。细胞质呈嗜酸性、颗粒状或透明，核分裂象计数为1个/10高倍视野（HPF），未见明显坏死。这种组织形态学是腺泡状软组织肉瘤（ASPS）的特征性表现，可通过其特定的细胞排列方式及免疫组化结果与血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）等其他肿瘤相鉴别。免疫组化分析显示肿瘤细胞TFE3染色阳性，支持ASPS的诊断。局灶区域可见结蛋白阳性，进一步有助于与其他软组织肿瘤鉴别。原机构免疫组化分析显示黑色素细胞标志物MelanA、HMB45、MiTF及PNL2均为阴性。分子检测同时检测到ASPSCR1-TFE3基因融合。会诊机构补充免疫组化分析显示，上皮标志物PCK及EMA均为阴性，平滑肌标志物SMA及结蛋白呈局灶阳性。其他标志物包括肌分化因子1（MyoD1）、S-100蛋白、SOX-10蛋白、突触素、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD31及D2-40均为阴性，Ki67增殖指数约为 10%。免疫组化分析显示黑色素细胞标志物MelanA、HMB45、MiTF及PNL2均为阴性。上皮标志物PCK及EMA亦为阴性。平滑肌标志物包括SMA及结蛋白呈局灶阳性，而肌分化因子1（MyoD1）阴性。神经内分泌标志物S-100蛋白、SOX-10蛋白、突触素及嗜铬粒蛋白A（CgA）均为阴性。血管标志物CD31及D2-40均为阴性。肿瘤Ki67增殖标志物阳性率约为 10%。肾脏相关标志物PAX8及肾细胞癌标志物（RCC）均为阴性。特殊染色显示TFE3及CD68阳性，而过碘酸-希夫（PAS）染色阴性。

讨 论

腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种罕见的软组织肿瘤，由Christopherson等人于 1952 年首次描述。尽管ASPS可发生于女性，但即使在成年女性中，其更常见于软组织部位而非妇科部位。该病发病年龄范围广泛，为 8-68 岁，尽管主要影响青少年，但也可发生于成人。尽管ASPS最常见于深部软组织，但已有文献报道其发生于其他部位，包括子宫、外阴、阴道、纵隔、胃和乳腺。ASPS具有高度血管侵袭性，肿瘤细胞可通过血液扩散，常转移至肺、脑和骨等远处部位，与其他软组织肉瘤相比，其尤其倾向于脑转移。尽管具有转移潜能，ASPS通常表现为无痛性、惰性肿瘤，由于其生长缓慢，常未被发现。通常通过MRI或CT扫描等影像学检查手段发现。宫颈ASPS通常表现为异常子宫出血或性交后阴道出血等症状，这些症状常导致早期发现。在某些病例中，可通过细胞学检查进行术前诊断，尽管这种情况较少见。这些临床发现与文献中的既往报道一致。宫颈ASPS通常表现为异常子宫出血，部分病例因该症状而早期发现。在少数情况下，可通过细胞学检查术前确诊，如在一些报道的病例中所见。影像学检查通常无法显示宫颈ASPS的早期阶段。

病理特征

在形态学上，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）的肿瘤细胞排列成巢状簇或器官样结构，其间可见纤细的纤维血管分隔。部分肿瘤细胞簇的中央细胞发生变性且黏附性差，形成特征性假腺样结构。特征性免疫组化标志物（如TFE3阳性）对ASPS的诊断和鉴别至关重要。在本病例中，免疫表型显示TFE3呈强核染色，与既往报道的病例一致，进一步支持ASPS的诊断。

TFE3（转录因子E3）是位于X染色体短臂Xp11.23区的转录增强子，编码小眼畸形相关转录因子（MiTF）家族蛋白。近年来，TFE3作为诊断ASPS的免疫组化标志物受到广泛关注。值得注意的是，TFE3与该转录因子家族的另一成员MiTF具有高度同源性，后者在黑素细胞发育中起关键作用。当细胞处于应激和/或饥饿状态时，TFE3蛋白易位至细胞核。在多种肿瘤中可发生TFE3基因与不同伙伴基因的融合，导致TFE3蛋白的核表达。TFE3染色并非完全特异，正常组织中也可出现低水平核表达。核TFE3阳性还可见于多种肿瘤，包括Xp11.2易位性肾细胞癌、血管周上皮样细胞肿瘤及颗粒细胞瘤。因此，需通过额外的免疫组化或分子检测以准确鉴别这些诊断。在 13 例宫颈ASPS（包括本病例）中均观察到TFE3阳性，证实TFE3对宫颈ASPS诊断具有高敏感性。

过碘酸-希夫（PAS）染色是ASPS的一种特殊染色，用于检测组织切片中的多糖（尤其是糖原、黏蛋白和某些糖蛋白）。ASPS通常可见细胞质内红色杆状或针状结晶。在既往报道的 12 例宫颈ASPS中，7 例显示PAS阳性颗粒，5 例未行PAS染色。本病例中PAS染色阴性，可能因结晶尚未完全形成，仅以前体颗粒形式存在。Tsuji等人研究表明，PAS染色结果的差异可能与样本固定或处理方式以及TFE3基因易位有关，后者可能导致PAS阳性结晶形成异常，这也解释了部分病例中PAS染色阴性或弱阳性的原因。在表1中，研究人员总结了不同研究的PAS染色结果，包括Lee H J的研究，该研究强调了PAS阳性的变异性，并指出样本处理和遗传因素的影响。尽管在 21 例病例中有 16 例（76%）发现PAS阳性、淀粉酶抵抗性结晶，但在本病例中未明显观察到这些结晶，仅在肿瘤细胞的细胞质中发现边界不清的颗粒。该表概述了不同ASPS病例中PAS染色结果的差异，为不同情况下PAS阳性的复杂性提供了进一步见解。

▲表1 宫颈ASPS的免疫组织化学和基因检测

腺泡状软组织肉瘤（ASPS）长期缺乏特异性和敏感性的免疫组化标志物。早期研究因在ASPS肿瘤细胞中发现肌分化因子1（MyoD1）的胞质表达，提出ASPS可能起源于横纹肌肉瘤。文献报道约 50% 的ASPS病例MyoD1阳性，40%结蛋白阳性，20-30%局灶性平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性。然而，MyoD1是横纹肌肉瘤的特异性标志物，其在ASPS中的胞质表达由于抗体克隆的差异常被视为假阳性。本病例中检测了MyoD1的表达，未观察到明显的胞质阳性。结蛋白和SMA的表达也可见于其他肿瘤，如肌成纤维细胞肿瘤、成骨纤维黏液性肿瘤及腱鞘巨细胞瘤，这进一步增加了ASPS中这些标志物解读的复杂性。本病例中MyoD1阴性，结蛋白和SMA局灶阳性，这可能代表肿瘤细胞的异质性或未完全分化状态。关于本研究中MyoD1的表达，免疫组化检测结果（如表1所示）显示，本病例及其他几例已报道的宫颈ASPS病例中，MyoD1的胞质和核染色均为阴性。这提示其他研究中观察到的MyoD1胞质阳性并非适用于所有ASPS病例，凸显了其表达的变异性。特别是本病例中MyoD1表达缺失，表明MyoD1阳性并非总是与ASPS相关，鉴别诊断时应考虑其他标志物。正如文献所记载，这也强调了解读不同病例中MyoD1表达模式时需考虑ASPS异质性的重要性。

在大多数病例中，上皮标志物（如细胞角蛋白[CK]、上皮膜抗原[EMA]等）、神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白A[CgA]、突触素[Syn]、S-100蛋白等）以及黑色素细胞特异性标志物（如HMB45、melan-A）通常为阴性，而非特异性标志物（如神经元特异性烯醇化酶[NSE]、波形蛋白）在相当比例的ASPS病例中常为阳性。ASPS的神经源性假说最早可追溯至 20 世纪 50 年代，因肿瘤细胞超微结构上与神经肌梭存在相似特征。尽管ASPS有时会表达一些神经源性标志物（如S-100蛋白和NSE），且这些标志物在肿瘤中偶呈阳性，但并不普遍或特异，因此神经源性假说缺乏有力支持。这提示ASPS的起源仍需进一步阐明。

ASPL即ASPSCR1-TFE3融合基因，由染色体易位t(X;17)(p11;q25)触发，导致17号染色体上的ASPSCR1基因与X染色体上的TFE3基因重排。该融合基因在ASPS的发病机制中起关键作用，但并非免疫组化染色。这种易位导致两个基因融合，形成具有致瘤性的重要基因产物，在ASPS中发挥致癌作用。ASPSCR1-TFE3基因由Ladanyi等人首次发现并报道。Schoolmeester等人通过荧光原位杂交（FISH）或逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）在ASPS中鉴定出ASPSCR1-TFE3基因融合。通过分子检测发现的ASPSCR1-TFE3仍是诊断ASPS最敏感的标志物。本研究中，ASPSCR1-TFE3的阳性表达率为 75%（6/8）。研究表明，ASPSCR1-TFE3不仅存在于ASPS中，还可见于Xp11.2易位相关肾细胞癌。这种分子和组织学上的相似性使部分研究者提出ASPS可能与肾细胞癌关系更为密切，甚至有人认为ASPS是肾细胞癌的一种亚型。然而，这一假说仍存争议，因为Xp11.2易位肾细胞癌也可携带其他TFE3融合基因（如PRCC-TFE3）。目前尚无确凿证据证实ASPS起源于肾源性组织。ASPSCR1-TFE3融合基因的检测被认为是诊断ASPS的金标准，具有极高的敏感性和特异性。这种分子检测极大降低了误诊的可能性，为诊断提供了可靠标准。

鉴别诊断

• PEComa
  

镜下观察，肿瘤细胞呈上皮样，围绕血管呈放射状、花瓣状或片状排列。周围间质含有丰富的薄壁血管网。腺泡状软组织肉瘤（ASPS）通常形成囊泡和巢状结构，巢间可见相互连接的毛细血管网。ASPS与TFE3重排的血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）在组织形态学上存在重叠，仅凭形态学难以区分这两种病变。免疫组化方面，PEComa通常表达黑色素细胞标志物（如HMB45和Melan-A）阳性，而ASPS这些标志物阴性。

PEComa和ASPS均涉及TFE3基因重排。ASPS与ASPSCR1-TFE3基因融合相关，而PEComa通常表现为SFPQ-TFE3融合。然而，少数PEComa病例也可出现ASPSCR1-TFE3融合。有趣的是，部分PEComa病例在形态上更接近典型PEComa而非ASPS。有研究提出，ASPS和TFE3重排PEComa可能代表同一肿瘤谱系的不同表型，但其准确性仍需更多后续研究证实。本病例中，最初病理诊断考虑为PEComa，主要因局灶性肿瘤巢排列紧密、黏附性轻度丧失、可见少量梭形细胞的小病灶，且形态类似PEComa。然而，PEComa通常表达的黑色素细胞标志物染色阴性，故需进一步检查。最终通过ASPSCR1-TFE3融合基因检测确诊。

• 透明细胞癌
  

肿瘤细胞呈巢状、管状或囊状排列；细胞质透明；间质呈半透明凝胶状外观；细胞含有明显的核仁。其形态多样，包括囊性、出血性或退行性瘢痕样成分。在透明细胞癌和肾细胞癌中也观察到TFE3相关的Xp11易位。除ASPSCR1-TFE3融合基因外，其他可检测到的融合基因包括PRCC-TFE3，以及VHL基因改变。通过观察典型的形态结构可进行鉴别，免疫组化结果包括PAX8和CK阳性，而ASPSCR1-TFE3融合基因检测大多为阴性结果。需要注意的是，ASPS指的是基因融合，而非免疫组化染色。

• 腺泡状横纹肌肉瘤
  

这是一种以小圆细胞弥漫性增殖为特征的恶性肿瘤。这些细胞在形态学上与多种小圆细胞恶性肿瘤存在重叠，且常伴有胞质空泡。细胞主要呈巢状和囊状排列，囊状结构之间可见纤维血管间隔。常见的基因融合（如PAX3-FOXO1（t(2;13)(q35;q14)）或PAX7-FOXO1）频繁出现。肿瘤细胞通常表达结蛋白（Desmin）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、肌细胞生成素（Myogenin）和肌分化因子1（MyoD1）阳性，而TFE3阴性。尽管这些特征与腺泡状软组织肉瘤（ASPS）存在重叠，但关键区别在于该肿瘤缺乏TFE3阳性表达（TFE3阳性是ASPS的特征），且两者的基因融合谱不同。

治疗和预后

对于可完全切除的肿瘤，有效切除病灶是治疗腺泡状软组织肉瘤（ASPS）的主要治疗方式。相关文献报道，放疗作为辅助治疗未能显著提高患者的生存率，化疗和放疗的疗效有待进一步证实。靶向药物在肿瘤治疗中的应用日益增多，如MET抑制剂和抗血管生成药物。ASPSCR1-TFE3融合蛋白的产生导致可激活的酪氨酸激酶（MET）表达。酪氨酸激酶抑制剂在ASPS治疗中显示出疗效，尤其在转移性或无法手术的肿瘤病例中。舒尼替尼、西地尼布和帕唑帕尼等药物的缓解率超过 50%。这些抑制剂靶向血管生成通路，由于该肿瘤具有高血管密度，血管生成通路在ASPS中至关重要。仍需大型多中心研究探讨靶向治疗与免疫治疗的预后差异。ASPS年轻患者及肿瘤直径较小的患者往往预后较好。在女性生殖道ASPS病例中，位于子宫体的肿瘤通常预后最佳，其次是宫颈肿瘤，而会阴ASPS预后最差。

结 论

综上所述，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种以特异性基因融合为特征的肿瘤，最常见的原发部位为软组织，尤其是四肢。尽管ASPS可发生于女性生殖道，但与软组织部位更常见的发生相比，此类病例相对罕见。该病好发于年轻人群，女性患者占相当比例。宫颈、阴道和外阴较下肢等更常见的软组织部位较少受累，这一结论得到既往研究的支持，包括Wang等人的SEER数据库分析。ASPS具有特征性分子表型，有助于将其与TFE3易位相关血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）、透明细胞癌等其他疾病相鉴别。近年来，越来越多用于治疗ASPS的靶向药物被发现，其疗效有待进一步评估。

实体瘤1560基因融合RNA检测（NGS方法学），可检测ASPSCR1-TFE3融合在内的超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合。

Du M, Li Y, Fan X, Gao H, Shi J, Cheng S, Meng T. A rare case of Alveolar Soft-Part Sarcoma in the Uterine cervix. Diagn Pathol. 2025 Apr 2;20(1):33. doi: 10.1186/s13000-025-01620-7. PMID: 40176092; PMCID: PMC11963694.