小胶质细胞的增殖、分化与存活依赖于集落刺激因子1受体（CSF-1r）。CSF-1r常被用于小胶质细胞清除实验，阻断或基因敲除该受体能有效减少大脑中的小胶质细胞数量。CSF-1r存在两个配体CSF-1和白介素-34 (IL-34)，这两种配体在发育、脑区分布和细胞来源上存在差异：在胚胎期和出生后早期的小鼠大脑中，CSF-1几乎在所有脑区表达，IL-34主要表达在前脑；CSF-1在生命早期主要由小胶质细胞表达，随后由少突胶质细胞和星形胶质细胞表达，而IL-34主要由神经元表达。

2025年7月2日杜克大学Staci D. Bilbo团队在Immunity杂志发表文章揭示IL-34可作为小胶质细胞和神经元的关键调控因子介导发育皮层小胶质细胞成熟和突触修剪过程。

1 出生后2周IL-34水平显著增加

研究人员分别在出生后P7、P14、P20、P30、P38、P55时期对小鼠前扣带皮层（ACC）、伏隔核、小脑、杏仁核区域CSF-1和IL-34 mRNA水平进行检测，结果发现上述脑区CSF-1在不同时期的表达并不存在差异，而前扣带皮层（ACC）、伏隔核、杏仁核区域IL-34 mRNA水平在不同发育时期的表达存在显著差异。ELISA实验发现从出生后第1周到第2周ACC脑区IL-34水平显著增加。通过化学遗传学技术在出生后第1周慢性激活ACC脑区神经元活性后，并不增加总IL-34水平，但特异性增加激活的神经元IL-34表达。免疫荧光实验发现IL-34主要表达在兴奋性神经元。

图1、出生后2周IL-34水平显著增加

2 敲除IL-34降低发育期小胶质细胞稳态功能，促进吞噬作用

与对照组相比，IL-34敲除小鼠在出生后第1周和第2周ACC脑区小胶质细胞的数量显著减少，不影响神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞数量变化，第2周小胶质细胞稳态蛋白TMEM119水平显著降低，溶酶体蛋白CD68水平升高，小胶质细胞分支复杂性显著降低。敲除IL-34并不影响脑干区域的小胶质细胞数量变化。IL-34敲除小鼠在第2周发声行为显著减少，在成年后表现出焦虑样行为和认知功能障碍。

通过多种基因工具小鼠特异性敲除兴奋性神经元IL-34后第2周ACC脑区小胶质细胞的数量减少，TMEM119蛋白减少，兴奋性突触蛋白降低，小胶质细胞吞噬兴奋性突触增多。表明兴奋性神经元IL-34在发育期可作为‘‘do not eat me’’ 信号参与小胶质细胞吞噬突触的过程。

出生后第2周小鼠侧脑室注射抗IL-34中和抗体后可显著减少ACC脑区小胶质细胞的数量和分支复杂性，也降低TMEM119蛋白表达。但注射抗CSF-1中和抗体并不引起上述小胶质细胞变化。进一步根据TMEM119和CD68蛋白表达，发现抗IL-34中和抗体后ACC脑区稳态小胶质细胞（高表达TMEM119且低表达CD68蛋白）数量减少，吞噬小胶质细胞数量增多（低表达TMEM119且高表达CD68蛋白）。

图2、敲除IL-34降低发育期小胶质细胞稳态功能，促进吞噬作用

3 过表达IL-34增强发育期小胶质细胞稳态功能，抑制吞噬作用

侧脑室注射抗IL-34中和抗体后ACC脑区兴奋性突触数量降低，小胶质细胞吞噬兴奋性突触数量增多，这也出现在海马脑区。注射抗CSF-1中和抗体后ACC脑区兴奋性突触数量降低，小胶质细胞吞噬兴奋性突触数量也减少，表明出生后2周CSF-1和IL-34在调控小胶质细胞吞噬突触功能具有差异性。出生后第1天前额叶皮层注射过表达IL-34病毒后，出生后1周ACC脑区TMEM119蛋白表达升高，小胶质细胞数量增多，CD68蛋白表达降低，小胶质细胞吞噬兴奋性突触数量减少，兴奋性突触数量增多。

图3、过表达IL-34增强发育期小胶质细胞稳态功能，抑制吞噬作用

总结：

本文发现兴奋性神经元来源IL-34通过小胶质细胞CSF-1r在发育期调控小胶质细胞成熟和吞噬功能：出生后第2周前扣带皮层IL-34表达上调，增加小胶质细胞数量，促进小胶质细胞稳态，抑制吞噬兴奋性突触结构。

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

【参考文献】

Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function, Immunity (2025), 

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.002