摘  要

目的　总结感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）相关的感染性颅内动脉瘤（infectious intracranial aneurysm，IIA）患者的临床特征，并分享诊治经验。方法　回顾性分析2018 年9 月—2023 年8 月554 例于广东省人民医院心外科因IE 行心脏手术治疗患者的临床资料，筛选其中继发IIA 的患者。根据IIA 的治疗方案，将患者分为单纯抗感染治疗组和抗感染+腔内治疗组。结果　纳入31 例IE 继发IIA 患者，其中男21 例、女10 例，中位年龄33（26，53）岁。15 例患者于诊断IIA 前无明显神经系统症状。7 例患者的IIA 治疗方案为单纯抗感染治疗；24 例患者接受抗感染+腔内栓塞治疗，其中23 例获得技术成功。IIA 腔内栓塞与开放性心脏手术间隔2（0，6）d，9 例患者行同期联合手术。单纯抗感染治疗组3 例出现IIA 破裂出血，并于自动出院当天死亡。抗感染+腔内治疗组患者1 例出现动脉瘤破裂并致死亡。余患者术后均恢复良好，未出现新发神经系统症状。结论　IE 患者应重视头部影像学检查以筛查IIA。在规律抗感染的同时，腔内治疗可考虑为有心脏手术指征IE 相关IIA 患者的合理治疗方案。

正  文

感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE） 是一种由细菌、真菌或其他微生物病原体直接感染心脏瓣膜或心内膜的炎症。其特征性病理损害为瓣膜赘生物形成。赘生物脱落可导致动脉远端栓塞；而致病微生物随血行的转移定植可导致各脏器脓肿、动脉炎、感染性动脉瘤形成等，部分动脉瘤可继发破裂出血。

感染性颅内动脉瘤（infectious intracranial aneurysm，IIA）或真菌性动脉瘤，是IE 患者全身性或中枢神经系统感染的罕见并发症，文献[1-3]报道在IE 患者中占2%～9%（但可能低估），却常导致致死性或致残性的脑实质出血或蛛网膜下腔出血，是IE 最危险的并发症之一。在一项包括1 191 例IIA患者共1 398 个动脉瘤的Meta分析[4]中，IIA治疗的失败率为40%，死亡率为24%。

IIA因其罕见性和未破裂时的隐匿性，易为临床医师忽视或漏诊。但因其发生增加了IE 患者心脏手术治疗和围术期管理的挑战性和复杂性，因此IIA一直备受国内外心外科专家的热切关注。但关于 IIA 结果的数据仍然局限于短期随访的小病例系列，随访期<30 d，中长期结果很少被报告。因此，其结果的参考性有限。为此，本文旨在总结本中心收治的IE 继发IIA患者的临床特征并分享诊疗经验。

1 资料与方法

1.1    临床资料和分组

回顾性分析2018年9 月—2023年8 月于广东省人民医院心外科因IE 行心脏手术治疗554例患者的临床资料。纳入标准：（1）符合IE 改良杜克诊断标准[5]。（2）IIA的诊断基于有血管成像证实存在破裂和未破裂的动脉瘤，检查方法包括计算机断层血管成像（computed tomography angiography，CTA），磁共振成像（magnetic resonance angio-graphy，MRA）和数字减影血管造影（digital subtrac-tion angiography，DSA）。（3）尽管心脏术前未进行检查或检查阴性，但随后在心脏术后提示脑出血，并经影像学检查证实IIA存在。排除标准：有脑内出血但没有血管成像动脉瘤证据的患者。从广东省人民医院的电子病历系统提取患者的资料并隐去所有可识别的个人信息。收集资料包括基线资料（人口学信息、合并症、神经系统症状、辅助检查结果等），治疗资料（IIA治疗方案、心脏手术方案、IIA干预与心脏手术时间间隔等），预后资料（神经系统结局、并发症及住院死亡等）和随访资料。

根据IIA的治疗方案，将患者分为单纯抗感染治疗组和抗感染+腔内治疗组。

1.2    治疗方法

抗感染方案采用指南推荐的针对IE 致病菌的用药方案。本研究中腔内治疗采用Onyx（Medtronic，美国）或Glubran2（GEM，意大利）外科胶水±弹簧圈（加奇生物，中国）栓塞动脉瘤和/或载瘤动脉。腔内治疗技术成功定义为栓塞手术结束前造影动脉瘤血供消失，不再显影。动脉瘤治愈定义为治疗后动脉瘤无破裂，后续头颅影像学复查时动脉瘤消失，无显影。

1.3    随访方法及结局

所有患者均按术后1、3、12个月定期门诊随访，包括心电图、心脏B超、头颅CT检查。术后3、5 年进行电话随访，主要内容包括生存结局和心脑血管事件。随访主要结局是全因死亡，次要结局是新发神经系统症状。随访截至2023 年10 月31 日。

1.4    统计学分析

所有数据的统计描述和统计分析均使用SPSS29.0版本（IBM，美国）软件。非正态分布的计量资料使用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］描述，组间比较使用秩和检验；计数变量使用频数和百分比（%）描述，组间比较使用χ2 检验或Fisher确切概率法。双侧P≤0.05 为差异有统计学意义。

1.5    伦理审查

本研究已通过广东省人民医院伦理委员会审核，审批号：KY-Z-2022-318-01。

2 结果

2.1    基线资料

2.1.1    人口学和术前特征

纳入31例IE继发IIA患者，其中男21 例、女10 例，中位年龄33（26，53）岁。31 例患者中，3 例患者有心脏手术史，其中1 例为2年前因二尖瓣脱垂行二尖瓣成形术，1 例为2个月前因IE 行二尖瓣机械瓣置换术， 1例为6 年前因先天性心脏病行动脉导管结扎术+主动脉瓣成形术。

感染瓣膜包括单纯主动脉瓣5 例，单纯二尖瓣19 例，主动脉瓣+二尖瓣6 例，肺动脉瓣1 例。主动脉瓣受累患者中有8例为先天性主动脉瓣二叶瓣畸形，其中5 例患者出现瓣周脓肿。

9 例患者的病原体为金黄色葡萄球菌，9 例为链球菌属，1 例为真菌，余12 例未获得病原学结果。两组在病原学分布上差异无统计学意义（P>0.05）。

单纯抗感染治疗组7 例，抗感染+腔内治疗组24 例。两组患者的人口学资料和术前特征见表1。

2.1.2    神经系统症状及影像资料

15例患者于诊断IIA前无明显神经系统症状，余16 例患者中8例表现为意识障碍，5例表现为头痛，3 例表现为失语+单侧肢体麻木/肌力下降。4例患者在心脏术后诊断IIA。

27例患者通过CTA检查发现IIA，2 例依据MRA，另2例患者的常规头颅CTA 未提示IIA，后行DSA确诊。

31例患者共发现40枚动脉瘤，其中24 例患者发现1枚动脉瘤，5例患者发现2 枚动脉瘤，2例患者发现3枚动脉瘤。40枚动脉瘤中17枚（42.5%）位于左脑，22枚（55.0%）位于右脑，1 枚（2.5%）位于脑中线。28 枚（70.0%）动脉瘤的载瘤动脉为大脑中动脉，载瘤动脉为大脑前动脉、大脑后动脉的各5枚（12.5%），前交通动脉、小脑上动脉各1 枚（2.5%）。共获得32枚动脉瘤的测量数据，直径范围2～12 mm，中位数为4（3，6）mm。

共18例患者头颅影像发现脑出血，15 例为入院前或心脏手术前头颅影像检查发现，其中1 例于心脏术后再次发生脑出血；另有3例患者于心脏术后出现脑出血，且在出血发生后诊断IIA。18 例患者中单纯脑实质出血12 例，脑实质出血并破入脑室3例，脑实质出血+蛛网膜下腔出血2例，单纯蛛网膜下腔出血1例；见表2～3。

2.2    治疗资料

2.2.1    IIA治疗　

7例患者仅接受抗感染治疗，均为无脑出血患者。24 例患者额外行腔内栓塞治疗，其中2 例同时行开颅血肿清除+引流，另有1 例患者先行开颅血肿清除+动脉瘤切除手术，1 个月后复查提示IIA复发，再次行腔内栓塞治疗。腔内治疗前抗感染时间为18（13，39）d。

2.2.2    心脏手术　

31例患者均接受心脏瓣膜手术， 14 例患者植入机械瓣膜，4 例患者植入生物瓣膜，13 例患者行瓣膜成形，未植入人工瓣膜。24例腔内治疗患者中23 例先接受IIA栓塞，后行心脏手术，仅1 例为心脏术后诊断IIA并行栓塞。IIA栓塞与心脏手术的时间间隔为2（0，6）d，有9 例患者行一站式联合手术，神经外科与心外科合作，于杂交手术室内先行IIA栓塞，成功后随即行心脏手术。3例开颅手术与心脏手术的时间间隔分别为10、33、60 d；见表4。

2.3    预后与随访资料

24例腔内治疗患者中23 例获得技术成功，仅1例于栓塞后造影提示IIA仍有少量残余供血，该病例的后续影像学复查显示动脉瘤治愈。1例腔内治疗患者于联合手术后9 d 突发意识障碍并很快死亡，临床考虑死亡原因为动脉瘤破裂致大面积脑出血。余23 例患者恢复良好，20 例患者获得栓塞术后影像学结果，提示IIA均栓塞满意，1例见新发少量出血（1.6 mL），另2例见新发小梗塞灶，但患者神经系统症状并无恶化。

单纯抗感染治疗组7 例患者中3例出现动脉瘤破裂并大面积脑出血，与抗感染+腔内治疗组比较，差异具有统计学意义（P=0.028）。此3 例患者均在脑出血发生后诊断IIA，因脑疝形成，深度昏迷，预后不良，家属要求自动出院。患者皆于出院当天死亡。

共24例患者获得随访，其中抗感染+腔内治疗组22 例，单纯抗感染治疗组2例，总随访时间9（4，17）个月，随访期间患者均存活，且神经系统症状均无恶化；见表4。

３ 讨论

本文回顾了本中心接诊的31 例IE 导致IIA 患者的临床特征和随访结局，创新性地提出了腔内治疗IIA 和同期心脏手术治疗IE 的方案，并报告相关结局。据我们所知，这是目前国内第一篇提出IIA 腔内治疗和心脏手术同期治疗的研究。

IE是IIA最常见病因，IE继发IIA的病例报道最早可追溯到1869 年[6]。在抗生素发现之前，有文献[7]统计86%的IIA与IE有关。而Alawieh等[4]于2018 年统计了自1950年1 月—2017年6 月间英文文献报道的1 191例IIA 病例，发现约70%的IIA继发于IE。IIA其他少见病因有口腔感染、脑膜炎、中枢神经系统感染及药物滥用等[4, 8]。IIA易发部位为大脑中动脉末段分支[7]，约20% 为多发[9]。

其形成的病理机制有以下几个可能：（1）颅内动脉直接的细菌感染；（2）微菌栓栓塞动脉滋养血管；（3）免疫复合物沉积损伤动脉壁[3]。由于动脉壁弹力纤维层受损，IIA较易破裂出血。且IIA出血风险与部位、瘤体直径无关，仅与形态有关：囊状IIA破裂风险明显高于梭状IIA[10-11]。一旦IIA 破裂，预后极差。文献[12]报道，IE继发未破裂IAA死亡率为10%～30%，若IAA破裂，死亡率更可高达80%。即便在有经验的中心，此类患者的诊断及治疗仍是对心脏外科及神经外科医师的巨大挑战。

首先，未破裂IIA常无明显症状或症状无特异性，易被漏诊。本研究中，15例（48.4%）IIA患者未诉明显神经系统症状，只在头颅影像学检查后发现IIA。因此，对于IE患者，除仔细询问有无神经系统症状及检查有无异常神经系统体征外，还应常规完善头颅影像学检查，包括CTA、MRA等。2022 年《感染性心内膜炎外科治疗中国专家共识》[13]建议，即使患者无神经系统症状或体征，也应常规行颅脑CT检查（ⅡA，B）。2023年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）更新的心内膜炎管理指南[1]也推荐对无症状患者进行头颅及全身的影像学检查，以筛查外周病灶（Ⅱb，B）。血管增强显像尤为重要，因为平扫常无法发现IIA。有研究[14]表明IE 患者36%的颅内出血继发于IIA破裂，但因为造影剂外渗，在出血灶内识别IIA更为困难。另外，影像科医师的经验也会影响IIA的检出率，建议必要时心外科、神经外科、神经内科与影像科医师多学科会诊阅片，以减少漏诊与误诊。本研究术后诊断IIA的4 例患者中，2例术前未行头颅影像学检查；1例术前仅行平扫CT，未能发现IIA；1 例术前影像显示IIA但报告漏诊，此病例发生在研究早期。后本研究团队更加重视影像阅片，本研究中有3例患者为外科团队自行阅片发现。DSA 是IIA诊断的金标准，在已发生颅内出血或其他高度怀疑IIA的情形而CTA或MRA不能明确诊断时，应考虑行DSA检查。本研究中即有2例颅内出血患者行常规头颅CTA未提示IIA，后行DSA确诊。

IIA发生率较低，相关文献多为个案报道或单中心回顾性研究，病例数较少，尚无高质量临床证据指导临床实践，故IIA的治疗尚存争议。早期许多学者[11, 15]对未破裂的IIA采用单纯抗感染治疗。治疗过程中须严密观察，定期（每1～2 周）行头部血管影像学复查。但Rice等[10]的研究中，仅28%的患者在单独接受抗感染治疗后出现IIA缩小或消失，且其抗感染治疗时间的中位数长达36 d。如果在规律抗感染治疗下动脉瘤没有缩小甚至进一步扩大，或已经治疗4 周后仍未消退，仍需积极考虑行神经外科手术或者腔内治疗。对于已破裂的IIA，只有少数出血量少的患者可以保守治疗，多数患者须接受急诊的外科或腔内干预。早期认为，感染未控制前处理IIA，炎症的血管壁质地糟脆，增加手术难度及风险，同时存在植入物感染风险。但随着经验积累，外科或腔内治疗显示出明显优于单独药物治疗的安全性及有效性[4, 16-19]，因此也有学者[20]认为IIA均应积极干预。根据IIA的部位、大小、形态、是否破裂出血及出血量等，可选的干预方式有动脉瘤夹闭、动脉瘤切除并断端直接吻合或自体血管旁路移植、经导管动脉瘤栓塞（氰基丙烯酸盐胶水或弹簧圈）等。不建议使用动脉支架辅助栓塞，因为支架术后需服用抗血小板药物，可能导致IIA破裂出血。在IIA大量出血、颅内占位效应明显时，开颅清除血肿是必要的。本研究中24例患者行腔内治疗，技术成功率95.8%。腔内治疗前抗感染时间为18（13，39）d。除1 例患者腔内栓塞术后仍出现灾难性脑出血并导致死亡，余患者均恢复良好，复查显示IIA治愈，充分证明了腔内治疗的安全性和有效性。

而对于IE继发IIA的患者，其治疗决策还要综合考虑全身情况，包括心脏手术的时机与方式、其他脏器功能不全的处理等。心脏瓣膜手术需应用体外循环，术中及术后均需抗凝治疗，增加IIA破裂风险[14]，越来越多学者[4, 9]认为心脏手术应在IIA治愈后进行。若单纯药物抗感染治疗， Alawieh等[4]建议观察4周，待IIA消失或明显缩小后再进行心脏手术，开颅手术后则通常需等待2～3 周[11]。而腔内治疗无需全身麻醉，创伤小；成功率高，并发症发生率及死亡率低；术后早期即可接受抗凝治疗，可明显缩短心脏手术等待时间 [3-4, 11, 19]。对于心功能不全或因其他原因需接受急诊心脏手术患者，腔内治疗具有明显优势，已成为IIA合并IE 的一线治疗方案。本研究中23 例患者于心脏术前接受IIA腔内治疗，两者时间间隔仅为2（0，6）d， 9例患者行IIA腔内治疗与心脏外科同期联合手术。除1例患者于联合术后9 d突发意识障碍并死亡，余患者术后均恢复良好，未出现新发神经系统症状，展示了IIA腔内治疗后早期心脏手术的可行性。若心脏术后才发现IIA存在，应尽快外科或介入治疗，避免抗凝治疗过程中发生破裂。针对心脏的手术及药物治疗方案反之也对IIA的治疗具有重要影响：感染瓣膜应尽量修复，出血高危患者如需行瓣膜置换，宜选择生物瓣膜或可低强度抗凝的机械瓣膜。术中、术后要严格控制血压及抗凝强度。术后继续规律抗感染治疗，至患者无发热，复查血培养阴性，且总疗程至少4～6 周，方可停用抗菌药物。

由心外科、心内科、神经外科、神经内科及感染科等多学科专家组成的心内膜炎团队进行协作，为每例患者量身定制个体化治疗方案，可提升IE合并IIA的治疗效果。

本文为回顾性研究，入选患者为我院心外科接诊的确诊IE并合并IIA患者，未能包括非心外科接诊患者及未行头颅影像学检查患者，可能存在选择偏倚。同时组间的样本分布并不均衡，组间差异需要批判性阅读。此外，回顾性研究的资料完整性亦受到影响，包括神经系统评估资料部分缺失，实验室检查、影像学检查资料不全，未能分析不同病原体、不同抗凝强度、不同动脉瘤形态的脑出血发生率差异，以及脑出血量对预后的影响等。上述因素限制了研究的质量。因此，对于本研究结果，仍需前瞻性、大样本量研究进一步验证。

利益冲突：无。

作者贡献：卿洪琨负责数据录入、查阅文献及文章撰写、修改；王维腾负责统计分析、文章撰写及修改；陈帆宇、甘礼溪、叶兰心、陈欧迪负责病例入组、数据收集及数据整理；陈光忠、简旭华负责文章总体研究设计，指导审校文章。