随着医学技术的不断进步，原发性肝癌的治疗手段日益丰富，不仅有手术切除/移植、消融治疗、放射治疗、TACE/HAIC等局部治疗手段，还有靶向治疗、免疫治疗、中医中药治疗、化疗等系统治疗方法。但尽管如此，我国肝癌患者总体长期生存仍不理想。

国家癌症中心发布的《2024年全国癌症报告》显示，中国肝癌患者的5年相对生存率仅从2003-2005年的10.1%提高到2012-2015年的12.1%。究其原因，是因为原发性肝癌的治疗会面临诸多问题，如治疗后复发、肝内外转移、多次治疗后的并发症如梗阻性黄疸、肝功能衰竭，感染等。因此，想要提高我国肝癌患者的5年生存率，亟待新的治疗方法和措施。

近年来，研究人员正积极探索iNKT细胞疗法抗肿瘤的潜力，并取得了良好进展。首都医科大学附属北京佑安医院闾军教授就“iNKT细胞在肝癌治疗中的研究进展”进行精彩报告。肝癌在线特将报告内容整理成文，以飨读者。

一、iNKT细胞具有强大的抗肿瘤活性

iNKT细胞是恒定自然杀伤性T细胞，是组织归巢和组织驻留细胞在胸腺中发育，聚集在肝脏中，其次分布在脾、骨髓、淋巴结、皮肤粘膜和外周血等其他部位，构成局部区域免疫环境。有文献称iNKT细胞是继T细胞、B细胞、NK细胞之后的第4种淋巴细胞。

iNKT细胞具有T细胞和NK细胞的特性，能识别由非多态性MHCI类分子CD1d呈递的糖脂抗原，通过桥接先天性和适应性免疫反应，发挥强大的抗肿瘤和免疫调节作用。

iNKT细胞杀伤肿瘤细胞主要通过下面三种途径：

1. 和DC细胞相互作用，能促进DC的成熟和抗原递呈功能，从而导致自身活化。活化的iNKT细胞会释放穿孔素、Fas/FasL和TRAIL等细胞死亡诱导分子，这些分子能够直接作用于肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的凋亡或坏死。

2. iNKT细胞也能间接介导肿瘤细胞。当受到抗原刺激后，iNKT细胞可分泌IFN-γ等多种促炎性细胞因子，启动自身和T细胞活化，驱动着免疫细胞发挥抗肿瘤作用。

3. iNKT细胞则具有独特的免疫识别能力和激活机制。它们能够识别并结合特定的糖脂类抗原，进而激活并调节包括B细胞在内的其他免疫细胞，促进抗体的产生和体液免疫应答的增强。

综上所述，iNKT细胞通过直接杀伤肿瘤细胞、激活和调节其他免疫细胞、识别肿瘤相关抗原等多种机制，共同发挥抗肿瘤作用。这些机制相互交织、相互协同，共同构成了iNKT细胞在抗肿瘤免疫中的重要地位。

对于医生而言，深入理解和应用iNKT细胞的抗肿瘤机制，将有助于开发更有效的肿瘤免疫治疗策略，提高肿瘤患者的治疗效果和生活质量。

二、iNKT细胞疗法有望为肝癌患者带来更优的免疫治疗方案

众多研究表明，iNKT细胞疗法在肝癌治疗中显示出安全性和有前景的临床活性。

1. I期临床试验显示：自体iNKT细胞临床应用安全、耐受性良好

为了探究自体iNKT细胞疗法在晚期肝细胞癌患者中的安全性和有效性，闾教授团队进行了一项开放标签、连续给药剂量爬坡的I期临床试验。

该试验纳入了10例晚期肝癌患者（分期为BCLC B/C），采用3+3临床试验设计的方式入组，连续3天给患者输入10%、30%和60%的体外扩增自体iNKT细胞。

结果显示，对于肝细胞癌（BCLC B/C期）患者，自体iNKT细胞是安全且耐受性良好的。在所有入组患者中均未观察到严重不良事件，其中包括1名单次输注1x1010体外扩增自体iNKT细胞的患者。

从疗效上来看，iNKT细胞对于延长患者生存期有积极作用。正常情况下，晚期肝癌患者的生存期不超过6个月，而经过自体iNKT细胞治疗后，有7名患者的生存期超过6个月。

这项临床试验给我们启示：iNKT细胞对肿瘤细胞有强杀伤力。

2. II期临床试验显示：iNKT细胞治疗使肝癌患者治愈率提升5倍

经动脉栓塞术（TAE）或经动脉化疗栓塞术（TACE）是中期肝细胞癌（HCC）的标准疗法。然而，重复使用TACE/TAE疗法，会使疗效减弱，并可能损害患者肝功能，从而给后续治疗带来挑战。

为了解决肝癌治疗面临的这一难题，研究人员进行了一项II期临床实验，来探索自体iNKT细胞疗法在TACE治疗失败的中晚期肝细胞癌患者中的疗效。

这项临床试验共纳入54人，均为经TACE治疗失败或诊断为难治性肝细胞癌的患者，分期为BCLC B/C。研究者将其随机均分为TAE组和TAE-iNKT组。

临床结果显示，与对照组相比，TAE-iNKT组患者的ORR和DCR更高，约是对照组患者的5倍左右，PFS也提高了2倍左右，其中有5名患者实现了完全缓解。

在安全性方面，虽然所有受试者都出现了不同程度的不良反应，但与对照组患者相比，TAE-iNKT组中发生疲劳、发热、谷丙转氨酶升高、血胆红素升高等不良反应的几率相对较少。

另外，TAE-iNKT组和TAE组的3级不良事件发生率分别为4%和19%，这说明TAE和iNKT细胞的联合治疗具有较好的安全性和可控的毒副作用。

结合以上结论，该研究表明，与单独TAE相比，iNKT细胞输注加TAE可改善患者的生存期，有利于控制疾病进展，提高患者的生活质量，且毒性作用相对较低。

总结

iNKT细胞是恒定自然杀伤性T细胞，可通过桥接先天性和适应性免疫反应发挥强大的抗肿瘤和免疫调节作用。

iNKT细胞治疗在TACE治疗失败后的BCLC B/C期的HCC患者中疗效显著。

输注iNKT细胞的患者比未输注的患者的生活质量（QOL）显著改善。

自体iNKT细胞的AES、SAES发生率低且可控。

随着各种免疫细胞临床研究的开展，将会带来癌症治疗模式的转变，自体免疫细胞基于其自身突出的安全性，用于中期或更早期的治疗，可能会给癌症患者治疗带来生活质量和长期生存的提高。