四物汤最早见于唐代蔺道人所著的《仙授理伤续断秘方》，由熟地黄、当归、白芍、川芎组成。熟地黄为君药，甘温味厚，入肝、肾经，长于补血滋阴，填精益髓；当归为臣药，甘辛温，归肝、心、脾经，补血活血；白芍为佐药，酸甘微寒，入肝、脾经，养血柔肝；川芎辛温，入肝、胆、心包经，活血行气。四药合用，共奏“调益荣卫，滋养气血”之功。四物汤具有补血不留瘀、行血不伤正的特点，其应用已跨出妇科范畴，成为调理一切血证的专长方剂，被后世医家誉为“血证立法”。肝主疏泄、藏血，具有调节气血、疏泄情志等重要功能，若因情志不畅、劳累过度、久病体虚等因素耗气伤血，日久损伤肝络，渐成血瘀，肝血瘀滞可进一步影响肝脏功能，阻碍新血的生成与输布，加重血虚，形成恶性循环。结合现代医学的认识，肝血瘀滞不仅影响肝脏微循环与代谢，还可导致脂肪、糖类代谢紊乱，诱发脂肪肝等代谢性疾病，同时可能激活炎症反应，促进肝细胞坏死与纤维化，加剧肝损伤。现代研究证实，四物汤中的活性成分具有多种生物活性，可改善肝脏血液循环，促进肝细胞修复与再生，减轻肝损伤。因此，本文对四物汤在肝脏疾病防治中的作用及机制进行综述，以期为该方在肝病治疗中的临床应用提供科学依据。 

1四物汤治疗急、慢性肝损伤

“肝者，血之源”，肝脏作为藏血之脏，其生理功能的正常运行依赖于肝血的充盈与血脉的畅通。血虚血瘀状态下，肝内稳态失衡，抗氧化能力下降，氧化应激反应增强，导致脂质过氧化，产生大量的自由基和脂质过氧化物。这不仅直接损伤肝细胞，还会削弱免疫功能，使肝脏更易受到病毒、细菌等病原体的侵袭，进一步加剧肝损伤。 

在环磷酰胺诱导的贫血小鼠模型中，四物汤可显著升高模型小鼠外周血红细胞、白细胞计数及血红蛋白水平，下调促凋亡基因Bcl-2相关X蛋白（Bax）、Fas以及凋亡关键蛋白半胱天冬蛋白酶-3（caspase-3）、caspase-8的表达，减少肝细胞凋亡，从而发挥补血作用。在乙酰苯肼致血虚大鼠模型中，四物汤通过调控肝脏线粒体蛋白表达，清除自由基和过氧化物，改善肝细胞缺血缺氧状态，优化糖类、脂质及蛋白质代谢，从而改善血虚状态。此外，四物汤能促进气血运行，消除瘀滞，改善急性血瘀模型大鼠的血液流变学指标，降低血浆黏度和红细胞聚集指数。其有效成分川芎嗪和阿魏酸可扩张血管，改善血管内皮功能，增加血管舒张因子释放，有效缓解肝脏血瘀状态。 

四物汤对其他原因导致的肝损伤亦有显著疗效，方中川芎、白芍、当归、熟地黄均能改善胆汁淤积诱导的肝脏病理改变，其中川芎和白芍的药效尤为显著。白芍通过调控肿瘤坏死因子（TNF）通路相关基因，减轻肝脏炎症反应；川芎则通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和VEGF受体2（VEGFR2）的蛋白表达，抑制血管新生，减轻肝脏病理损伤。白芍的主要活性成分芍药苷能够显著减轻对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤小鼠的肝组织炎症和水肿，其机制可能与芍药苷下调p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化水平，激活自噬，抑制氧化应激和细胞凋亡有关。川芎嗪通过下调炎症介质和趋化因子表达水平，降低肝组织铁离子、丙二醛水平，抑制炎症反应和铁死亡途径改善药物性肝损伤，机制可能与川芎嗪上调核转录因子E2相关因子2（Nrf2）、DT-黄递酶、血红素加氧酶1（HO-1）的表达有关。在缺血再灌注性肝损伤中，川芎嗪通过抑制还原型辅酶Ⅱ活性，防止中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成，抑制干扰素基因刺激因子（STING）的磷酸化，减轻中性粒细胞浸润和炎症反应，缓解肝损伤。 

因此，调和肝之气血既需滋养肝血，又当活血化瘀，方能有效保肝护肝。综上所述，四物汤及其单味药组分通过多靶点、多途径的作用机制，在改善多种肝损伤方面展现出显著疗效。 

2四物汤治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

NAFLD是指由多种原因导致、以肝小叶内肝细胞弥漫性脂肪变性为主要特征且无过量饮酒史的临床病理综合征。NAFLD属于中医“肝癖”“肥气”范畴。肝为刚脏，以血为体，肝血虚则肝体失养，肝用不及则疏泄失常，导致气血运行不畅、三焦水道不利、脏腑功能失调，进而产生痰湿、脂浊、瘀血等病理产物，日久渐成脂肪肝。 

一项随机对照临床试验显示，四物汤加减方在改善中医症状、降低肝功能指标、调节血脂水平及提升肝血流速度等方面均优于常规药物治疗组，显示出良好的疗效和安全性。在蛋氨酸胆碱缺乏饲料诱导的NAFLD模型大鼠中，四物汤能抑制肝细胞Toll样受体4（TLR4）表达，降低c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平，并抑制caspase-8和消皮素D的表达与激活，从而降低血清ALT和AST水平，有效改善肝脂肪变性。四物汤通过抑制脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶、增强子结合蛋白α（CEBPα）的表达，同时降低肠道有害菌丰度，显著减轻高脂肪饮食诱导的肥胖大鼠体质量，降低血清TG、TC、LDL水平，减少肝脂质沉积和脂肪组织空泡化。此外，四物汤通过阻断线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，减少mtDNA向胞质释放，有效修复线粒体功能障碍，逆转由mtDNA释放引发的泛凋亡，从而改善NAFLD。四物汤还可显著降低血清肝酶水平，改善肝脂肪变性和小叶炎症，提高肝脏中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低丙二醛积累，有效缓解肝脂质过氧化应激。临床研究证实，四物汤可提高血浆SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶活性，增强机体抗氧化能力，降低血清标志物水平，改善胆结石和轻度脾肿大症状，对NAFLD具有显著疗效。铁死亡表型实验表明，四物汤能有效抑制TG和脂肪酸合成，促进脂肪酸β氧化，并通过抑制长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）介导的花生四烯酸酯化来阻止肝细胞铁死亡。网络药理学分析进一步揭示，芍药苷等活性成分在抗铁死亡和NAFLD调节中发挥关键作用，充分体现了四物汤通过多靶点、多途径改善NAFLD的作用特点。

综上所述，四物汤通过改善肝脏微循环、调节脂质代谢、抑制氧化应激和炎症反应等多重作用机制，可有效控制NAFLD的进展及病情恶化程度，展现出显著的临床应用价值。 

3四物汤治疗酒精性肝病（ALD）

ALD是由于长期过量饮酒所致的肝脏疾病，属中医“肝癖”“酒癖”范畴。《诸病源候论》有云：“饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢脏腑，而生诸病也”。酒毒湿热之邪伤及肝脾，导致肝失疏泄、脾失运化，湿邪内生，郁久化热，气血痰湿热搏结，停于胁下形成积块而成酒癖。 

ALD的发病机制复杂，氧化应激和炎症反应在其发生发展中起重要作用。乙醇代谢产生的自由基改变线粒体膜通透性，导致细胞能量代谢障碍和肝细胞损伤，其中SOD、过氧化氢酶等在清除自由基、维持氧化平衡中发挥关键作用。研究表明，四物汤能够有效清除氧自由基、增强SOD活性，显著降低酒精性肝损伤小鼠的肝指数及血清ALT、AST和TG水平，且其清除氧自由基的作用优于其他方剂。白芍可促进肝细胞再生，降低ALT水平，改善肝细胞变性坏死，提高肝阴虚证小鼠肝组织SOD活性，增强乙醇代谢关键酶活性，抑制脂质过氧化。川芎嗪通过激活Nrf2信号通路，上调SOD、HO-1等抗氧化酶的表达，有效降低急性酒精性肝损伤小鼠体内活性氧和丙二醛水平，减轻氧化应激和脂质过氧化损伤。当归多糖通过上调肝脏中缺氧诱导因子-1α蛋白（HIF-1α）的表达，降低急性ALD小鼠血清ALT、AST和TG水平，减轻肝脂肪变性和氧化应激，缓解酒精性肝损伤。

长期过量饮酒可导致肝细胞脂肪变性、坏死，最终发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。四物汤通过清除自由基、改善氧化应激与炎症反应、维持细胞膜稳定性等机制，对ALD具有显著改善作用。 

4四物汤治疗肝纤维化

肝脏长期炎症状态的持续发展会进一步导致肝纤维化。肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积，是机体对各种病因所致慢性肝损伤的修复反应，最终可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。 

临床研究表明，四物汤加味联合干扰素对乙型肝炎相关肝纤维化具有显著疗效，可有效降低患者血清透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原和Ⅳ型胶原水平，并改善临床症状。实验研究证实，四物汤能显著缓解CCl4诱导的小鼠肝纤维化，与模型组相比，四物汤组可明显改善肝组织病理损伤和炎性浸润，下调Ⅰ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达，抑制肝星状细胞（HSC）活化，减少ECM沉积，延缓纤维化进展。四物汤通过多重机制改善肝纤维化：（1）减少肝脏胶原沉积，改善肠道屏障功能，抑制肝肠炎症反应，其机制可能与调节肠道菌群、促进法尼酯X受体（FXR）/小分子异源二聚体伴侣途径介导的胆汁酸排泄有关。（2）抑制IL-1β和氧化低密度脂蛋白受体1（OLR1）表达，减少肝窦内皮细胞（LSEC）血管生成和黏附，恢复LSEC窗孔功能，阻断LSEC-HSC间信号传导，从而抑制HSC活化。（3）通过调控H19相关miRNA及其信号通路，抑制HSC骨架重塑和ECM沉积。（4）调节肝脏免疫微环境：抑制巨噬细胞M1型极化，减少中性粒细胞浸润及NET形成，激活细胞毒性T淋巴细胞介导的死亡受体通路，促进活化HSC凋亡。值得注意的是，血清铁水平升高是NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及肝纤维化进展的独立危险因素，鉴于脂质过氧化驱动的铁死亡参与NASH发病机制，四物汤通过其显著的抗氧化和降血脂作用，可能通过靶向调控铁死亡途径为肝纤维化治疗提供新的干预策略。 

四物汤中各单味药均表现出显著抗纤维化作用。熟地黄有效成分梓醇具有抗氧化、抗炎及促进自噬作用，可通过靶向肝配蛋白A型受体2，下调其磷酸化水平，减少与黏着斑激酶的结合，进而抑制活化HSC的有氧糖酵解，减少胶原蛋白合成和ECM沉积。当归活性成分阿魏酸能特异性结合并抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性，促进腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，抑制核因子-κB和转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，减少IL-6、TNF-α等炎症因子释放。 

综上所述，四物汤通过调控炎症因子释放、改善肝脏免疫微环境、调节肠道菌群平衡、维持胆汁酸代谢稳态、抑制程序性细胞死亡和阻断HSC活化途径等多重机制协同缓解肝纤维化，这些作用共同构成了四物汤抗肝纤维化的多靶点治疗优势。 

5四物汤治疗肝硬化

肝硬化是肝纤维化持续进展的终末期阶段，也是绝大多数慢性肝病的最终转归。中医理论认为，瘀血痹阻肝络是肝硬化的核心病理机制。四物汤通过补血活血、调节气血运行，可有效改善肝硬化患者的肝脏微循环状态，增强机体免疫功能，促进肝细胞修复与再生。 

肝硬化失代偿期患者表现为肝功能急剧减退，肝脏凝血与纤溶机制失衡导致凝血功能障碍，并伴随腹水、脾肿大、上消化道出血等临床症状。临床研究表明，在抗病毒、降酶、改善微循环等基础治疗上加用四物汤，可显著缩短凝血酶原时间、血浆凝血酶时间及活化部分凝血活酶时间，提高纤维蛋白原水平，有效改善凝血功能。一项纳入60例失代偿期肝硬化患者的研究显示，四物汤组在改善肝功能、降低肝纤维化指标及肝弹性指数方面均显著优于对照组。另有临床研究证实，四物汤联合五苓散可有效改善瘀血阻络型肝硬化腹水患者的临床症状，调节血流动力学、消退水肿并改善肝功能，且不增加出血风险。实验研究显示：当归-白芍药可显著减轻NASH相关肝硬化小鼠肝损伤程度，通过抑制TLR9/核因子-κB信号通路减少促炎细胞因子释放，促进肝细胞再生。阿魏酸能抑制血小板聚集与血栓素A2生成，改善肝脏微循环，增加肝血流灌注，缓解肝脏淤血状态。上述研究结果充分证实了四物汤在肝硬化治疗中的多重作用机制和临床价值。 

四物汤通过改善肝内微循环、增加肝脏血供、调节血液流变学、纠正凝血功能异常等机制，显著改善肝硬化患者的临床症状和肝功能指标。临床治疗可考虑在四物汤基础上配伍软坚散结类药物，以协同增强抗肝硬化疗效。 

6小结与展望

四物汤作为中医经典名方，其临床应用已超越传统补血活血范畴，在肝脏保护及肝损伤治疗方面展现出显著疗效。该方剂的治疗作用既源于各活性成分的抗炎、抗氧化应激、抗凋亡及抗纤维化等药理活性，更得益于复方配伍所产生的协同增效作用，从而实现对肝脏更全面、系统的保护效果（表1）。

尽管四物汤在肝病治疗中展现出良好前景，其疗效验证和作用机制研究仍存在诸多挑战。未来研究应着重探讨：（1）不同剂量四物汤对急性肝炎、肝纤维化、肝硬化等肝病的治疗效果，确定最佳剂量范围；（2）剂量变化对各活性成分生物利用度及药代动力学特征的影响；（3）通过长期临床观察和动物实验评估持续用药安全性，重点关注对肝肾功能、免疫及内分泌系统的影响。这些研究将为优化临床用药方案提供科学依据，为肝病患者带来新的治疗选择。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50734