在欧洲，罕见病被定义为患病率低于两千分之一的疾病，目前已有约7000种罕见病被确认，影响着欧洲近3000万人及法国超过300万患者。自2004年起，法国连续实施了三项国家罕见病计划，通过协调各方利益相关者并建立全国范围内的认证专家和参考中心网络，显著提升了患者护理水平。这些中心遵循统一的临床指南，并可利用南北两个国家基因分型平台的服务，同时通过法国国家罕见病登记处开发的全国信息系统收集所有患者的标准化最小数据集，从而生成法国所有罕见病患者的统一数据资源。尽管这些努力改善了患者护理，诊断徘徊（即从症状出现到明确诊断之间的时期）和诊断困境（在完成所有可用检查后仍无法确定疾病确切原因）仍然是患者和医疗系统面临的重大挑战。2018年推出的第三版国家罕见病计划将减少诊断徘徊和困境列为优先事项，要求23个现有的国家级罕见病卫生网络利用国家罕见病数据库建立动态登记系统来追踪这些患者。

作为此项任务的一部分，专注于罕见神经肌肉疾病的FILNEMUS网络自2020年9月开始识别那些尚未获得确诊的患者，并收集额外的疾病数据以补充共享的国家罕见病数据库数据集。神经肌肉疾病是一组极其多样化的疾病，大多为遗传性或自身免疫性疾病，目前已有近700个不同的疾病相关基因被识别，其中约90%被归类为罕见病，包括肌病、神经肌肉传递疾病、周围神经疾病、脊髓性肌萎缩和线粒体神经肌肉疾病等，在法国影响着约4万至5万名儿童和成人。本研究旨在通过回顾性分析国家罕见病数据库中由FILNEMUS网络中心管理的罕见神经肌肉疾病患者数据，比较处于诊断徘徊或困境状态的患者与已确诊患者的人口统计学、社会经济和诊断路径特征，以期识别与无法确诊相关的共同因素。

本研究采用回顾性多中心队列设计，基于2022年11月15日前收集的国家罕见病数据库最小数据集，纳入居住在法国且在2017年1月后于FILNEMUS网络中心接受治疗和随访的患者。数据来源包括通过BaMaRa数据库常规收集的最小数据集（如出生日期、性别、居住地址、诊断、咨询类型等）以及为未确诊患者收集的额外数据（疾病表型、症状严重程度、诊断检查历史等）。患者通过唯一且不可逆的标识符进行识别，确保了多中心记录聚合时的隐私保护，数据差异通过保留最早日期、最低年龄和最常就诊医院附近的居住地址来解决。

自2021年1月起，由FILNEMUS网络中心招募的临床研究助理在专职项目经理监督下，通过视频会议和在线教程接受培训，使用操作手册和指南审查患者状态并收集录入额外数据，定期跟进会议确保了数据收集的标准化和质量。诊断状态通过专用字段标注，包括“进行中”、“可能”、“未确定”或“确诊”，标记为“可能”或“未确定”的患者被重新评估并更新状态，无进一步诊断计划的患者被归类为“无确诊”组，额外数据从医疗记录或必要时直接联系患者获取，但这些数据未在本研究中使用，仅用于识别处于诊断徘徊或困境状态的患者。

图1 研究流程图

研究获得国家罕见病数据库科学委员会批准，符合欧盟通用数据保护条例和法国MR-004参考方法，患者被告知数据重用情况并可在网站上查看详细信息，仅纳入未反对数据重用的患者，且仅返回匿名统计结果。研究对象为在39个参与收集未确诊患者额外数据的FILNEMUS网络中心接受治疗且在2021年1月存活的患者，分为“无确诊组”（即处于诊断徘徊或困境状态的患者）和“对照组”（即通过基因或生物学检测确诊的患者，且在相同中心和相近时间接受管理）。健康携带者、中心认证前接受治疗的患者、无网络中心注册日期记录的患者、胎儿及性别未指定的患者被排除。分析变量包括患者来源地区比例、首次接受网络中心管理时的年龄、首次症状出现年龄、性别、首次与最近互动间隔、症状出现到首次互动时间、互动次数、社会经济状况（基于居住城市人口收入中位数二分类）、与中心距离（二分类）及诊断信息，对于无确诊组患者，基于ORPHAcodes系统分析疑似诊断。

分类变量采用卡方检验，定量变量采用Wilcoxon检验，按三个年龄类别（0-15岁、15-50岁、50岁以上）进行分层分析，使用Mantel-Haenszel法计算优势比和95%置信区间，评估社会经济因素和专科护理可及性的影响，并分析诊断与诊断徘徊或困境风险的关联，所有统计分析使用R软件完成。截至2022年11月，共识别出47432名符合条件的研究对象，其中5696名患者（占同期同中心管理患者的13.5%）处于诊断徘徊或困境状态（无确诊组），25682名患者在相同中心和时期被确诊（对照组）。患者来自法国所有地区包括海外省和领地，无确诊比例在0-15岁、15-50岁和50岁以上年龄组分别为17.8%、15.3%和20.7%，15-50岁年龄组中无确诊组患者首次转诊年龄较高且症状出现到首次互动时间较短，而50岁以上年龄组无确诊组患者首次互动时间显著更长，无论年龄类别，无确诊组患者与中心的互动时间均较短且互动次数较少。居住地与参考中心距离对诊断状态无影响，两组中居住距离超过第一四分位的患者比例相当（86%对85%），超过半数患者收入低于法国中位数，两组比例相似（56%对55%）。分析识别出八种与诊断徘徊或困境风险增加显著相关的罕见神经肌肉疾病，包括孤立性无症状肌酸磷酸激酶升高和线粒体肌病等。

表2 队列中影响超过100名患者且与诊断徘徊或困境风险增加相关的疾病

本研究通过FILNEMUS网络实施的标准化质量控制方法分析了国家罕见病数据库数据并收集了未确诊患者的额外信息，提供了迄今为止最准确的法国罕见神经肌肉疾病患者诊断徘徊或困境比例估计，并详细描述了其人口统计学、社会经济和诊断路径特征。研究发现13.5%的罕见神经肌肉疾病患者处于诊断徘徊或困境状态，居住地区和社会经济状况差异不影响诊断可能性，但无确诊更常见于50岁以上患者且该群体转诊至专家中心的时间更长，无论年龄如何无确诊患者与专家中心的互动均较少。八种疾病被识别为高风险，包括孤立性无症状肌酸磷酸激酶升高、线粒体肌病、慢性特发性轴索性多发性神经病、小脑性共济失调伴神经病和双侧前庭反射消失综合征、遗传性钠通道病相关小纤维神经病、Bethlem肌营养不良、多发性肌炎和中央核肌病。尽管法国医疗系统实现了地区和社会经济层面的护理平等，但患者年龄对诊断状态存在影响，高龄患者因共病增多、症状归因于正常老化或疾病长临床前期等因素面临更大诊断挑战，较长的症状出现到专家中心互动时间凸显了全科医生和地方医院神经科医生培训的必要性以加速转诊。

高风险疾病的特征揭示了影响诊断状态的多种因素，包括疾病罕见性、非家族性疾病诊断难度、需要专家鉴别诊断的疾病组归属以及缺乏特异性确诊检测等。患者参与度下降也可能是诊断徘徊和困境的一个因素，罕见病患者从症状出现到正确诊断通常历时漫长且多数缺乏获批治疗，导致许多患者因反复无果的诊断测试而气馁并停止求医。通过加强全科医生和地方神经科医生培训、推广筛查和测序技术进步、优化诊断服务以加速结果交付和遗传咨询、以及持续研发疾病修饰治疗，有望减少诊断延迟、促进患者参与并使更多患者受益于早期诊断和更好疾病管理。本研究主要优势在于采用标准化质量控制方法，但国家罕见病数据库编码限制当时无法区分诊断徘徊和困境患者，未来研究将因ORPHAcode系统中诊断困境专用代码的引入而改善，从而更准确统计流行病学数据。尽管罕见神经肌肉疾病患者的诊断徘徊和困境率低于先前基于国家罕见病数据库整体数据的估计，某些疾病特别是晚发形式的复杂性、多样性和缓慢进展的慢性特性持续为诊断和管理带来挑战，医疗系统整体改进如加强全科医生和地方神经科医生培训以缩短转诊时间和优化诊断服务，将有助于减少诊断延迟并促进患者参与。

为应对持续存在的未确诊患者群体，法国神经肌肉中心及类似国家网络可激活五个相互加强的杠杆，包括基于能力的结构化培训、中心间远程专家会诊、电子病历中嵌入动态分诊算法、资源向“灰色地带”诊断战略性重新分配以及患者路径协调员制度，这些措施协同作用有望在五年内将未确诊率降低10%至15%。ORPHAcode系统的近期改进将提高罕见病诊断徘徊和困境患者流行病学数据的准确性，尽管仍需进一步调整以确保如慢性特发性轴索性多发性神经病等疾病正确记录，同时随着研究进步如小脑性共济失调伴神经病和双侧前庭反射消失综合征致病遗传异常的发现，未来罕见神经肌肉疾病患者的诊断将更加直接，并有望推动新治疗方法的开发。

原始出处：

Rémy Dumas, Anne-Sophie Jannot, Nabila Elarouci, Emmanuelle Salort-Campana, Lucie Pisella, Céline Tard, Sabrina Sacconi, Françoise Boubour, Elisabeth Sarrazin, Marco Spinazzi, Pascal Laforet, Yann Percon, Aleksandra Nadaj-Pakleza, Andoni Echaniz-Laguna, Ariane Choumert, Laurent Magy, Léonard Peasson, Florence Esselin, Claude Cances, Caroline Espile, Isabelle Desguerre, Cécile Rouzier, Pascal Cintas, Tanya Stojkovic, Guilhem Solé, Shahram Attarian & the FILNEMUS Study Group (2025) Diagnostic Impasse and Wandering in Patients With Rare Neuromuscular Diseases: Insights Into Patient Characteristics From the French National Network for Rare Neuromuscular Diseases (FILNEMUS) and the French National Rare Disease Database (BNDMR), European Journal of Neurology, 32:e70347. https://doi.org/10.1111/ene.70347

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