编者按

聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）可以有效抑制HBV病毒复制并调节免疫应答，目前基于PEG IFNα的治疗方案也成为慢乙肝患者获得HBsAg清除的最佳选择，但其具体免疫调控机制仍在不断探索中。B细胞通过抗原呈递、细胞因子分泌及免疫调节功能参与HBV感染的免疫应答，近年来关于B细胞在HBV清除及维持长期免疫应答中的作用也逐渐受到重视。

近期，中山大学附属第三医院研究团队在Annals of Medicine上发表的一项研究，探讨了基于PEG IFNα治疗方案的慢乙肝患者体内B细胞亚群的动态变化及其与HBsAg清除的相关性。研究结果表明，随着PEG IFNα治疗时间的延长，HBsAg清除率显著增加，B细胞亚群（尤其是浆母细胞和调节性B细胞）在治疗期间的动态变化与HBsAg水平的下降密切相关；基线HBsAg水平＜ 288.70 IU/mL和治疗12周时HBsAg水平＜ 58.05 IU/mL可预测治疗48周的HBsAg清除。

研究方法

研究纳入150例“中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程”项目中接受PEG IFNα治疗48周的慢乙肝患者，在治疗的第0、12、24、36和48周收集患者的外周血单核细胞（PBMC），流式细胞分析B细胞亚群。收集患者的HBV相关实验室检查、肝功能和影像学检查，探讨B细胞亚群变化与HBsAg清除的相关性。

患者基线特征

根据患者在治疗48周时是否获得HBsAg清除分为HBsAg清除组和HBsAg未清除组。基线时，HBsAg清除组患者的HBsAg水平显著低于HBsAg未清除组（0.05 ± 7.0 IU/mL vs. 24.20 ± 13.0 IU/mL，p < 0.001）；抗-HBs水平显著高于HBsAg未清除组的患者（11.59 IU/mL vs. 2.00 IU/mL，p = 0.005）；两组患者在HBV RNA、抗-HBc、ALT水平及肝纤维化和脂肪肝方面无显著差异。

患者基线特征

研究结果

01 HBsAg清除率随着PEG IFNα治疗时间的延长显著增加

随着PEG IFNα治疗时间的延长，HBsAg清除率显著增加，治疗48周时达32.2%（图1），HBsAg和HBcrAg水平逐渐降低（图2）。

图1. PEG IFNα治疗期间的累计HBsAg清除率

图2. PEG IFNα治疗期间的HBsAg（A）、HBcrAg（B）水平变化

02 B细胞亚群的重塑与HBsAg清除密切相关

随着PEG IFNα治疗时间的延长，所有B细胞亚群的频率均呈显著增加。Spearman相关性分析患者在基线（治疗前）与48周治疗后B细胞亚群与HBsAg水平变化之间的关系，结果表明，治疗48周，HBsAg水平的变化与浆母细胞（CD19⁺CD38⁺B细胞）和调节性B细胞（CD19⁺CD80⁺B细胞）的变化均呈显著负相关（r = –0.326, p = 0.006；r = −0.263, p = 0.029）。

基线（治疗前）与48周治疗后B细胞亚群与HBsAg水平变化的Spearman相关性分析

进一步分析基线与治疗早期（12周）B细胞亚群与HBsAg水平变化的相关性，结果表明，总B细胞（CD19⁺B细胞）、活化B细胞（CD19⁺CD27⁺B细胞）、浆母细胞（CD19⁺CD38⁺B细胞）和调节性B细胞（CD19⁺CD80⁺B细胞）的变化均与HBsAg水平的变化呈显著负相关（p 均 ＜ 0.05）。

基线（治疗前）与12周治疗后B细胞亚群与HBsAg水平变化的Spearman相关性分析

03 基线和治疗12周HBsAg水平可有效预测治疗48周时的HBsAg清除

逻辑回归分析结果表明，基线和治疗12周的HBsAg水平是HBsAg清除的独立预测因子(OR: 0.999, 95% CI 0.998 - 1.000；p = 0.012)。ROC曲线分析显示，基线HBsAg水平< 288.70 IU/mL和12周HBsAg水平< 58.05 IU/mL可预测治疗48周的HBsAg清除（AUC分别为0.728和0.934）。

基线和12周HBsAg水平对HBsAg清除的预测效果

肝霖君有话说

该团队先前的数据已表明，慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗后B细胞亚群会重塑，且与HBsAg清除有关，本研究也再次证实了B细胞亚群（尤其是浆母细胞和调节性B细胞）的重塑与HBsAg水平密切相关，提示我们B细胞亚群的动态变化可作为评估PEG IFNα治疗效果的重要指标。通过监测这些亚群的变化，可以更好地了解患者的免疫状态，优化治疗策略。

此外，本研究还发现基线HBsAg水平＜ 288.70 IU/mL和治疗12周时HBsAg水平＜ 58.05 IU/mL的患者，更有可能在48周的PEG IFNα治疗后获得HBsAg清除。对于那些在治疗早期HBsAg水平下降不明显的患者，可考虑延长治疗疗程以增加HBsAg清除的可能性。未来的研究还需进一步探索B细胞亚群在HBV感染中的免疫调控机制，并结合相关预测模型以帮助更多的慢乙肝患者早日实现临床治愈。

参考文献：

Tan L, Mo Z, Gan W, et al. The remodeling of B-cell subsets was correlated with the clearance of hepatitis B antigen during pegylated IFN alpha-2a therapy in CHB patients[J]. Ann Med, 2025, 57(1): 2463569.