我国非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者（IHC）在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者中占比约为36.08%，推算IHC人群规模约为3 096万人。尽管IHC的疾病进展相对缓慢，但仍有部分患者面临病毒再激活、肝功能恶化，进展为肝硬化或肝癌的风险。聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）作为一种广泛应用的免疫调节治疗手段，其疗效个体差异显著，迫切需要寻找可靠的疗效预测生物标志物以优化治疗决策。肿瘤坏死因子α（TNF-α）作为一种重要的促炎细胞因子，参与机体免疫反应和炎症过程，在HBV感染相关的免疫病理损伤及清除过程中发挥关键作用。因此，本研究旨在探讨PEG-IFN-α治疗IHC过程中血清TNF-α水平的变化趋势及其作为HBsAg清除预测指标的潜力，以期为临床治疗提供科学依据及新型预测工具，以提高HBsAg清除率并推动个体化治疗策略的应用。

1资料与方法

1.1   一般资料

本研究纳入2018年1月—2023年3月本院诊治的IHC，所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》中IHC诊断标准。纳入标准包括年龄18～65岁、HBsAg阳性超过6个月、HBeAg阴性、HBV DNA<2.0×10³ IU/mL、ALT和AST水平正常、未接受过抗病毒治疗、FibroScan值<12.4 kPa、上腹部影像显示无肝硬化。排除标准包括合并其他嗜肝病毒或HIV感染、严重系统性疾病、精神病史、酗酒或吸毒史、失代偿期肝硬化、恶性肿瘤、妊娠、哺乳期及对干扰素过敏者。同时纳入HBsAg阴性、抗-HBs阳性的健康人群作为健康对照组。 

1.2   研究方法

入组的IHC根据其治疗意愿分为治疗组和IHC对照组。治疗组接受PEG-IFNα-2b（派格宾，厦门特宝生物工程股份有限公司生产；180 μg/次，皮下注射，1次/周）治疗，预期疗程为48周，治疗结束后随访24周。IHC对照组仅定期随访观察72周。在0、12、24、48和72周时检测血常规、肝功能、HBV标志物、HBV DNA及血清TNF-α水平。健康对照组仅在基线检测血清TNF-α水平。治疗组患者于72周时进一步分为HBsAg清除组与未清除组。比较各组不同时间点TNF-α水平，并分析血清TNF-α水平与HBsAg清除的关系。 

1.3   检测方法

血清HBV DNA检测采用罗氏COBAS AmpliPrep/TaqMan 48系统及配套试剂（检测下限为20 IU/mL）；HBV标志物检测使用雅培Architect i2000化学发光免疫分析仪及试剂（HBsAg检测下限为0.05 IU/mL）；肝功能检测使用科华生物奥林巴斯AU2700生化仪；肝硬度测定由Echosens FibroScan 502完成（单位kPa）。血清TNF-α的检测由本院检验科完成（西门子公司生产的IMMULITE1000化学发光免疫分析仪）。HBsAg清除定义为血清HBsAg<0.05 IU/mL伴或不伴抗-HBs≥10 mIU/mL，且HBV DNA<20 IU/mL；HBsAg血清学转换定义为血清HBsAg<0.05 IU/mL伴抗-HBs≥10 mIU/mL，且HBV DNA<20 IU/mL。 

2结果

2.1   基线资料

本研究纳入455例IHC，男299例，女156例；年龄18～65岁，平均（37.0±10.4）岁。其中治疗组210例，IHC对照组245例。治疗组有16例患者脱落，对照组有21例患者脱落。同时纳入健康对照组47例，男30例，女17例，年龄19～60岁，平均（37.5±9.8）岁。根据ITT分析，72周时治疗组中97例患者实现HBsAg清除（HBsAg清除组），113例未清除（HBsAg未清除组）。HBsAg清除组的FibroScan值、基线HBsAg水平及基线HBV DNA阳性患者比例显著低于未清除组和IHC对照组（P值均<0.05）（表1）。

2.2   HBsAg清除率及血清学转换率分析

48周时，治疗组的HBsAg清除率为41.0%（86/210），血清学转换率为28.6%（60/210），显著高于IHC对照组的0.8%（2/245）和0.4%（1/245），差异均具有统计学意义（χ²值分别为116.766、77.257，P值均<0.001）。72周时，治疗组的HBsAg清除率为46.2%（97/210），血清学转换率为34.8%（73/210），均显著高于对照组的1.2%（3/245）和0.8%（2/245），差异亦均具有统计学意义（χ²值分别为133.333、94.650，P值均<0.001）（图1）。

图1  治疗组和IHC对照组的HBsAg清除率及血清学转换率比较

2.3   基线血清TNF-α水平的比较

HBsAg清除组、未清除组、IHC对照组和健康对照组的基线血清TNF-α水平分别为（6.2±2.4） pg/mL、（6.2±2.1） pg/mL、（6.2±2.2） pg/mL、（6.6±2.1） pg/mL，各组间差异无统计学意义（F=0.834，P=0.476）（图2）。

图2  HBsAg清除组、未清除组、IHC对照组和健康对照组基线TNF-α水平比较

2.4   不同时间点血清TNF-α水平的动态变化

将HBsAg清除组、未清除组和IHC对照组在不同时间点的血清TNF-α水平进行纵向分析。结果显示，IHC对照组血清TNF-α水平无显著变化（F=1.486，P=0.206）；而HBsAg清除组和未清除组在治疗期间血清TNF-α水平显著升高，停药后逐渐恢复至基线水平（F值分别为351.733、76.434，P值均<0.001）。组间比较显示，12、24和48周时，血清TNF-α水平呈现HBsAg清除组>未清除组>IHC对照组的趋势（P值均<0.001）（表2）。

2.5   治疗早期血清TNF-α水平对72周时PEG-IFN-α诱导的HBsAg清除的预测作用

通过单因素和多因素Logistic回归分析评估治疗早期（0、12、24周）血清TNF-α水平对72周时HBsAg清除的预测价值。结果显示，基线HBsAg水平（log₁₀ IU/mL）（OR=0.329，95%CI：0.189～0.571，P<0.001）、基线HBV DNA<20 IU/mL（OR=1.414，95%CI：1.057～1.787，P=0.045）、12周时ALT≥2倍正常值上限（ULN）（OR=1.127，95%CI：1.028～1.722，P=0.043）、12周时TNF-α水平（OR=1.336，95%CI：1.018～1.754，P=0.037）和24周时TNF-α水平（OR=1.879，95%CI：1.477～2.391，P<0.001）是HBsAg清除的独立预测因素（表3）。 

2.6   血清TNF-α预测72周时PEG-IFN-α诱导的HBsAg清除的效能评价

通过绘制12周和24周时血清TNF-α的ROC曲线，评估其预测72周时HBsAg清除的效能（图3）。12周和24周时，血清TNF-α在区分72周HBsAg清除与未清除患者方面均表现出显著诊断效能［12周：ROC曲线下面积（AUC）=0.846，95%CI：0.814～0.889；24周：AUC=0.912，95%CI：0.758～0.972］（表4）。 

图3  血清TNF-α预测72周时PEG-IFN-α诱导的HBsAg清除的ROC曲线

3讨论

近年来，追求IHC功能性治愈的探索成为目前慢性HBV感染研究的热点。本研究前瞻性纳入210例接受PEG-IFN-α单药治疗的IHC，并与245例未接受治疗的IHC进行比较。结果显示，治疗组HBsAg清除率显著提高（达46.2%），且治疗安全性良好，进一步验证了笔者前期的研究结论，并与近期相关研究结果一致。通过扩大样本量，本研究巩固了证据，表明PEG-IFN-α在实现IHC功能性治愈方面具有重要应用价值。 

本研究首先探讨了慢性HBV感染对IHC血清TNF-α水平的影响。结果显示，IHC组的血清TNF-α水平与健康对照组相比，差异无统计学意义。这一结果虽与既往针对慢性乙型肝炎患者的研究结论有所不同，但提示未经治疗的IHC其体内炎症状态与健康人群相似。这可能与IHC较低的HBsAg和HBV DNA水平对免疫系统刺激较弱有关。 

本研究进一步探讨了PEG-IFN-α治疗IHC过程中血清TNF-α水平的变化趋势及其预测HBsAg清除的价值。结果显示，在治疗的前24周内，HBsAg清除组的TNF-α水平在第12周和24周显著高于其他组，随后逐渐下降，并在治疗结束后接近基线水平。未清除组亦呈现类似趋势，但TNF-α峰值明显较低，提示TNF-α升高幅度与HBsAg清除显著相关，表明TNF-α可能在免疫调节及HBsAg清除中发挥关键作用。此外，第12周和24周时血清TNF-α水平的升高与第72周HBsAg清除密切相关，特别是第24周的TNF-α水平在ROC曲线分析中表现出较高的预测效能（AUC=0.912），是早期预测HBsAg清除的可靠指标。与既往研究一致，基线HBsAg水平、基线HBV DNA水平和第12周ALT升高也是HBsAg清除的重要预测因素。本研究的结果为临床实践提供了新策略：通过早期监测TNF-α水平及其他预测指标，医生能够更准确评估治疗效果，优化个体化治疗方案，从而提高HBsAg清除率。本研究创新之处在于系统评估了TNF-α在治疗中的作用，深化了对其在HBV免疫清除机制中的理解，并提供了指导临床治疗的新证据。

本研究揭示了PEG-IFN-α治疗过程中血清TNF-α水平的动态变化及其与HBsAg清除之间的关系，但仍存在一定局限性。首先，作为单中心研究，样本量相对有限，且部分患者脱落可能影响结果的稳健性。其次，随访时间较短，未能评估TNF-α水平变化对长期治疗效果的影响。再者，研究未涉及其他可能影响HBsAg清除的免疫因子，可能限制结果的全面性。尽管本研究存在一定局限性，但整体证明了血清TNF-α水平在PEG-IFN-α治疗IHC中的动态变化具有重要意义，并首次提出了基于TNF-α水平预测HBsAg清除的潜在可能性。该发现不仅为深入探讨TNF-α在HBV感染治疗中的机制提供了新视角，也为个体化治疗方案的制定奠定了基础。未来研究应通过多中心、大样本的验证，进一步巩固这些结果，推动其在临床实践中的应用与推广。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50714