胰腺癌因确诊较晚且具有侵袭性生物学特性，治疗选择有限，预后不良。目前的治疗方法包括手术、化疗和放疗；然而，治疗效果仍不理想。分子肿瘤委员会（MTB）通过分析基因检测数据识别可靶向突变并推荐精准治疗方案，从而增强个性化治疗。一名 45 岁男性患者于 2022 年 12 月因黄疸就诊。初步检查发现胰头肿块及肝转移；肝活检证实为中分化腺癌。患者接受了多模式治疗，包括吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、尼妥珠单抗及质子放疗，初始治疗后胰腺病灶显著缩小，肝转移灶减少。然而，疾病最终进展，遂转诊行进一步评估。基因检测显示同源重组修复缺陷（HRD）评分为 58 分（HRD阳性），且存在致病性BRCA2突变（p.T3033fs），提示对PARP抑制剂和铂类药物治疗敏感。基于这些发现，患者接受了奥拉帕利治疗，联合免疫治疗（替雷利珠单抗、阿替利珠单抗）及肝动脉灌注化疗（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂方案），随后肝转移灶进一步稳定并部分缩小。本病例强调了分子肿瘤委员会模式在解读基因谱和指导此类患者个性化治疗策略中的积极作用。患者的临床病程凸显了分子肿瘤委员会在为伴有肝转移的晚期胰腺癌患者提供显著获益方面的潜力。

背 景

随着分子肿瘤学的进展，癌症治疗已进入精准医学时代。在临床实践中，在结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、急性髓系白血病等多种癌症的治疗前或治疗过程中，常需检测生物标志物或“驱动基因”。检测患者的肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）状态等指标，有助于评估其是否可能从免疫治疗中获益。基因检测已被纳入常规临床实践，以辅助多种癌症的治疗决策过程。然而，这一进展也带来了新的挑战，例如如何正确解读患者的基因检测结果并制定最合适的抗癌治疗方案。为应对这一挑战，密歇根大学于 2011 年启动了一种新型协作模式，由临床专家、病理学家、分子生物学家和生物信息学专家共同组成分子肿瘤委员会（MTB）。该委员会讨论并提出可能使患者获益的治疗方案。此后，这种协作模式被采纳并进一步发展，中国多家医院开始采用MTB模式指导癌症治疗。在中国所有癌症中，胰腺癌的发病率居第 8 位，死亡率居第 6 位。由于其起病隐匿，约 80% 的胰腺癌患者确诊时已处于晚期。目前的治疗方法主要包括手术和化疗，同时可根据基因检测结果制定个体化的靶向免疫治疗方案。例如，KRAS野生型患者可能从化疗联合尼妥珠单抗中获益，而微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷患者在后续治疗中可考虑使用免疫检查点抑制剂（ICIs）。BRCA突变可导致同源重组修复缺陷（HRD），而PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利）可诱导合成致死，导致肿瘤细胞死亡。因此，中国临床肿瘤学会指南推荐，携带BRCA1/2胚系突变的晚期胰腺癌患者，在接受铂类药物治疗 16 周后若未出现疾病进展，应考虑采用奥拉帕利进行维持治疗。尽管该方案延长了此类患者的无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无显著获益。因此，基于基因检测结果制定治疗方案至关重要，这也凸显了MTB的重要性。本文旨在报道MTB多学科协作模式在胰腺癌肝转移患者治疗中的作用。

病 例

患者男，45 岁，于 2023 年 10 月因进展期胰腺癌伴肝转移就诊。患者曾于 2022 年 12 月因黄疸在外院就诊，诊断为胰头肿块及肝转移；肝活检提示中分化腺癌。下一代测序（NGS）结果显示KRAS野生型；ATRX、CUL3及PTPRT基因突变；肿瘤突变负荷（TMB）= 2.1；微卫星稳定。2022 年 12 月 15 日至 2023 年 7 月 27 日，患者接受吉西他滨（1 g/m²）治疗（第1、8、15天），联合白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m²）（同日给药）及尼妥珠单抗（400 mg）（第 1 天），每周一次，持续 4 周（共 8 个周期，最后 2 个周期因骨痛副作用停用白蛋白结合型紫杉醇）。2023 年 2 月 1 日起行质子放疗，共 25 次（靶区为胰头及部分肝转移灶）。2023 年 5 月 19 日复查显示病情稳定：胰头病灶显著缩小，肝转移灶减少。2023 年 7 月 28 日至 2023 年 9 月 22 日，治疗方案调整为替吉奥（S-1）、吉西他滨联合尼妥珠单抗，共 2 个周期。2023 年 9 月，患者接受中药通关藤注射液治疗 7 天，因乏力停用。2023 年 10 月，因肝病灶进展，患者就诊于北京清华长庚医院。患者既往无重大病史。否认食物或药物过敏史，无癌症家族史。体格检查：身高 170 cm，体重 75 kg，未发现明显异常。2023 年 10 月 26 日肝功能检查：丙氨酸转氨酶 18.8 U/L，天冬氨酸转氨酶 36.7 U/L，总胆红素 28.4 μmol/L，直接胆红素 14.4 μmol/L。2023 年 10 月 26 日血清肿瘤标志物水平：糖类抗原19-9（CA19-9）>120000 U/mL；癌胚抗原（CEA）527.48 ng/mL；维生素K缺乏诱导蛋白II（PIVKA-II）108.18 mAU/mL。2023 年 10 月 26 日上腹部磁共振成像（MRI）显示：多发肝转移灶，腹膜后淋巴结稍大，考虑转移，伴腹水。诊断为胰头中分化腺癌伴肝转移。外周血基因检测显示同源重组修复缺陷（HRD）阳性及致病性BRCA2突变，提示对PARP抑制剂和含铂药物敏感。肿瘤微环境检测显示PD-L1表达及CD8+ T细胞浸润。基于上述检测结果，给予以下治疗：肝动脉灌注化疗（HAIC）（FOLFOX方案：奥沙利铂总量 85 mg/m²，每日 50 mg，共 3 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m²+亚叶酸钙 400 mg/m²，每日一次，共3天），分别于 2023 年 10 月 27 日和 2023 年 12 月 1 日进行。部分脾动脉栓塞术，分别于 2024 年 1 月 10 日和 2024 年 2 月 19 日进行。奥拉帕利 300 mg，每日两次，自 2023 年 10 月 31 日开始服用。免疫治疗：替雷利珠单抗 200 mg（2024 年 1 月 13 日、2024 年 2 月 22 日）；阿替利珠单抗 1200 mg静脉输注，每 21 天一次（2024 年 3 月 15 日至 2024 年 10 月 10 日）。

▲图1 系统治疗前及治疗期间肝转移灶增强腹部磁共振成像

基因检测指导的治疗（奥拉帕利、FOLFOX方案及免疫治疗）进一步使肝转移灶稳定并部分缩小。2024 年 5 月 19 日的上腹部增强磁共振成像（MRI）显示肝病灶显著缩小。2024 年 7 月 25 日，病灶进一步缩小。MRI图像的变化如图1所示。2024 年 10 月 14 日，MRI显示部分肝病灶增大，伴肝酶升高及黄疸。整个治疗期间对血清肿瘤标志物（CA19-9、CEA及PIVKA-II）进行了监测（图2）。整体治疗过程如图3所示。本病例强调了基因检测在识别可干预靶点及指导个性化治疗策略中的重要性，尤其是在初始多模式治疗进展后。

▲图2 治疗过程中血清肿瘤生物标志物水平（碳水化合物抗原 19-9、癌胚抗原和维生素 K 缺乏诱导蛋白II）的变化

▲图3 患者整体治疗经过

讨 论

基于NOTABLE研究，尼妥珠单抗联合吉西他滨已被批准用于治疗KRAS野生型局部进展期或转移性胰腺癌。该研究显示，尼妥珠单抗联合吉西他滨的无进展生存期（PFS）为 4.2 个月，中位总生存期（OS）为 10.9 个月。为进一步提高疗效，该患者接受了尼妥珠单抗、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇及局部放疗，首次进展时的PFS达10.5个月，显著长于尼妥珠单抗联合吉西他滨的两药联合方案。

BRCA1/2基因与同源重组修复（HRR）相关，其突变可导致同源重组修复缺陷（HRD）。除BRCA1/2外，PALB2、ATM、RAD51等HRR相关基因的突变也可导致HRD。HRR相关蛋白的异常表达及甲基化也可导致HRD。因此，无BRCA基因突变的患者仍可能为HRD阳性。晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌HRD阳性患者可从奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗中获益。该患者携带BRCA2体细胞突变且HRD阳性，提示可能从奥拉帕利治疗中获益。一些研究表明，BRCA2突变可增强肿瘤免疫原性，提高对免疫检查点抑制剂（ICIs）的应答。体外实验表明，PARP抑制剂可上调肿瘤细胞PD-L1表达，与PD-L1抑制剂联合使用时可增强抗肿瘤效果。此外，一项针对HRD阳性胰腺和胆道肿瘤患者的回顾性研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的客观缓解率为 42%，疾病控制率为 58%。但由于样本量有限，其疗效仍需进一步验证。基于上述发现及肿瘤微环境中PD-L1表达，分子肿瘤委员会（MTB）建议该患者规律使用ICIs。既往研究证实肝动脉灌注化疗（HAIC）对胰腺癌肝转移患者具有获益。因此，除PARP抑制剂和ICIs治疗外，该患者可能还从HAIC联合治疗中获得了额外的临床获益，以局部处理肝内转移灶。

在POLO研究中，携带BRCA1/2胚系突变的晚期胰腺癌患者接受铂类药物治疗 16 周后无疾病进展，接受奥拉帕利治疗的客观缓解率为 23.1%，中位PFS为 7.4 个月。本病例中，初始治疗进展后，患者接受FOLFOX方案肝动脉灌注化疗（HAIC）联合全身靶向免疫治疗，肝病灶稳定约 11.5 个月，证实了HAIC联合全身靶向免疫治疗在此类患者中的获益作用。

本研究通过质疑“胰腺癌缺乏可干预靶点”这一传统观念展现了创新性。2023 年 10 月既往治疗进展后，分子肿瘤委员会（MTB）建议进行第二轮基因组测序以明确分子层面的进展。该测序发现了新的治疗机会。为克服因患者拒绝再次肝活检导致的临床取样问题，本研究采用外周血NGS联合原始活检组织肿瘤微环境分析，提供了一种实用的诊断替代方案。针对POLO试验中的差异（尽管PFS延长但无OS获益），本研究在全面评估后提出了奥拉帕利联合HAIC及免疫治疗的新方法，以探索该患者亚群的生存获益。

然而，多种治疗的序贯使用使临床获益难以归因于单一干预措施，且治疗间的协同或拮抗作用仍不明确。启动奥拉帕利联合治疗后的随访时间可能不足以评估长期结局，包括总生存期（OS）、应答持续时间及迟发性不良反应。

总之，本病例凸显了分子肿瘤委员会（MTB）在伴有肝转移的晚期胰腺癌管理中的潜力，此类患者的传统疗法往往获益有限。尽管该 45 岁患者对初始多模式治疗有应答，但疾病进展促使其接受MTB指导的基因检测，结果显示同源重组修复缺陷（HRD）阳性及致病性BRCA2突变（p.T3033fs）。这些发现促成了基于精准医学的治疗调整，改为奥拉帕利联合免疫治疗及肝动脉灌注化疗（FOLFOX方案），进而实现疾病稳定及肝转移灶部分缩小。本病例强化了MTB作为将基因组学见解整合到临床决策中的关键工具的作用，尤其在胰腺癌中，可干预突变虽罕见但对延长生存期至关重要。未来的工作应致力于扩大MTB的可及性，并在更大队列中验证其疗效，以建立精准肿瘤学的标准化框架。

参考文献：

Yan Y, Ren ZZ, Wang WY, Tang J, Zhang YW. Molecular tumor boards in pancreatic cancer with liver metastasis: A case report. World J Hepatol. 2025 Jul 27;17(7):106993. doi: 10.4254/wjh.v17.i7.106993. PMID: 40747229; PMCID: PMC12308568.