外周T细胞淋巴瘤（PTCL）原发或继发累及肺部的情况较为罕见，且诊断难度较大，尤其通过肺活检标本诊断时挑战更为突出。本研究回顾性分析了2006年1月至2020年11月期间，分别在南京鼓楼医院和郑州大学第一附属医院确诊的22例初发于肺活检标本的外周T细胞淋巴瘤病例。研究内容包括患者的临床表现、基线生化指标、影像学特征、组织学表现，以及诊断时可获取的其他辅助检查结果，如免疫组化染色、EB病毒编码RNA（EBER）原位杂交检测（ISH）和T细胞受体（TCR）重排分析。

确诊时，这些患者的中位年龄为59岁（年龄范围：29-82岁）。大多数患者主诉发热、咳嗽和乏力。CT主要表现为多个边界不清的结节/肿块，大小和密度不一，伴或不伴空气支气管征。显微镜下观察，多数病变显示在炎症背景中，具有透明胞质和不规则核轮廓的淋巴细胞弥漫浸润肺泡间隔或肺泡腔。部分病例（n=4）以具有异型性、不规则核的小肿瘤细胞为主。1例病例表现为弥漫性单一性生长模式。血管侵犯和坏死是较为常见的表现。所有病例的肿瘤细胞均表达一种或多种T细胞标志物，而不表达B细胞谱系抗原，且EBER检测阴性。22例患者中有19例具有完整的随访资料，截至末次随访时，17例患者已死亡。

外周T细胞淋巴瘤累及肺部的情况罕见，且预后极差。尽管缺乏特异性，但侵袭性的临床病程以及若干临床病理线索，可能提示病理医师考虑肺部外周T细胞淋巴瘤的可能性。

研究背景

在肺部淋巴瘤中，黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）最为常见（约占80%），其次是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和淋巴瘤样肉芽肿病（LYG）。相比之下，非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）累及肺部的情况极为罕见，目前文献中仅见散发病例报道，且这些病例通常表现为非特异性临床症状，预后不佳。

肺部PTCL-NOS的诊断难度极大，尤其是在肺部病变活检标本获取有限的情况下。其临床病理特征仍有待进一步阐明。本研究分析了来自两家医疗机构的22例PTCL-NOS患者的肺活检标本及影像学特征，旨在提高对肺部外周T细胞淋巴瘤的识别能力，并为日常诊疗中的诊断及鉴别诊断提供线索。

研究结果

临床特征：

22例肺部PTCL-NOS患者的临床特征如表1所示。患者以中老年人为主，确诊时中位年龄为59岁（年龄范围：29-82岁）；未观察到明显的性别差异（男:女=1.2:1）。大多数患者初诊时主诉症状包括发热、咳嗽、喘息、胸闷或乏力，仅1例为入院时偶然发现病变。遗憾的是，超过半数患者初诊时被误诊为良性疾病，其中最常见的误诊类型为肺炎（5例），其次为肺结核（3例）、炎性肉芽肿（2例）、结节病（1例）及肺肉芽肿性血管炎（1例）。通常，被诊断为肺部感染的患者对抗炎治疗反应不佳，但短期使用糖皮质激素后，发热、咳嗽等症状可得到缓解。病例1和病例12分别在确诊后4个月和16个月出现皮疹，皮疹活检标本的形态学特征与肺结节病变高度相似。此外，6例患者有EBV DNA载量检测记录，结果均在正常范围内。

表1

治疗方式方面，13例患者接受了化疗联合放疗（或单纯化疗），1例患者确诊PTCL-NOS后拒绝进一步治疗。中位随访时间为11个月（范围：1周-44个月）。3例患者失访，其余19例患者中，截至末次随访（2021年12月1日）已有17例死亡（详情见表1）。

影像学特征：

22例肺部PTCL-NOS患者的CT或PET影像学特征如表1所示。典型表现为双侧或单侧多发边界不清的结节（17/22），或肿块/肿块样实变影（4/22），伴磨玻璃密度影（图1A、C）；部分病例可见空气支气管征（图1A）及晕征。27.27%（6/22）的患者合并单侧或双侧胸腔积液（图1B）；6例患者伴有肺门、纵隔或更广泛区域的淋巴结肿大；2例患者出现脾肿大或肝脾肿大。

图1

形态学表现：

肺部PTCL在活检标本中呈现形态学多样性，但缺乏特异性（表2）。显微镜下观察，多数病变（17例）由数量不等的中、大异型淋巴细胞构成，此类细胞胞质透亮或淡染、核轮廓不规则，弥漫浸润肺泡间隔或肺泡腔（图2A-D）；病例5甚至可见泡沫样肿瘤细胞，核仁不明显（图2E）。上述病例的形态学特征与发生于淋巴结的经典PTCL基本一致。淋巴瘤细胞也可围绕小血管分布，4例病例出现血管破坏（图2F）及坏死（图2G），这一表现与结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）相似。凋亡现象普遍存在，核分裂象数量不等。此外，3例病例可见肺泡间隔内成纤维细胞增生（图2H），并堵塞肺泡腔。值得注意的是，部分病例（5例）以小异型淋巴细胞为主，细胞核不规则；仅病例2的淋巴瘤细胞核呈圆形，表现为弥漫单一性生长模式，形态类似B细胞淋巴瘤（图3A-D）。

表2

图2

图3

病变背景中常可见大量混杂的炎性细胞，包括反应性小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞及组织细胞（图2A-B），与炎性假瘤背景相似。尤其病例14和病例22中可见散在多核巨细胞，易干扰病理医师诊断。需特别说明的是，病例14有20年结节病史，且长期接受免疫抑制治疗；其肺活检标本中同时存在小异型淋巴细胞（确诊为PTCL）和多核巨细胞（考虑与既往结节病相关）（图3F-G）。病例1和病例9中也观察到类似的肉芽肿性炎症改变。

免疫表型、EB病毒感染状态及IG/TCR重排分析：

22例病例的淋巴瘤细胞均表达T细胞标志物CD3（图3D、H），但同时存在T细胞表型异常，表现为CD5或CD7表达下调。免疫表型以CD4阳性/CD8阴性最为常见，其次为CD4/CD8双阳性或双阴性。B细胞相关抗原（CD20、CD19、CD79α）通常为阴性；少数病例中CD56及细胞毒性分子（如颗粒酶B、TIA1、穿孔素）呈局灶阳性；另有3例病例CD30表达阳性。本队列患者的免疫表型总结于表2。

所有病例的EBER ISH检测均为阴性。仅9例病例完成IG/TCR重排分析，其中7例检测到克隆性TCR基因重排。

讨 论

通过肺活检标本诊断PTCL-NOS仍面临巨大挑战。事实上，本研究22例病例中有超过半数在初诊时被误诊，这提示临床实践中可能存在更多以肺部受累为首发表现却被漏诊的PTCL-NOS病例。因此，本研究对22例初发于肺活检标本的PTCL-NOS病例的临床病理特征及影像学表现进行了分析，旨在深入理解该疾病，并为其诊断与鉴别诊断提供帮助。据研究者所知，此前尚未有针对肺活检标本中肺部PTCL的回顾性分析研究。

诊断难点主要体现在以下方面：首先，本研究中肺部PTCL表现出多样的形态学特征。多数病例以中、大异型淋巴细胞为主，此类细胞胞质透亮或淡染、核呈多形性且扭曲，弥漫浸润肺泡间隔或肺泡腔；其余病例则表现出其他非特异性组织学特征，如以小细胞为主或出现泡沫样肿瘤细胞。其中1例病变甚至表现为单一形态的淋巴瘤细胞呈弥漫片状生长，形态类似B细胞淋巴瘤，最终通过T细胞谱系抗原表达才明确诊断。其次，鉴别诊断范围广泛。病变背景中常可见大量混杂的炎性细胞，包括反应性小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞及组织细胞，这些特征可能误导诊断，使其被误认为淋巴样间质性肺炎（弥漫性支气管相关淋巴组织增生）、机化性肺炎、非特异性炎症或肉芽肿性炎症。肺部PTCL-NOS也可能表现为血管中心性、血管破坏性浸润模式，与肺部LYG及肉芽肿性血管炎相似；有时肺部PTCL-NOS的肿瘤细胞还会呈现黏附性生长模式，与肺癌表现相似。第三，活检标本中肿瘤组织量有限，难以开展更多辅助检查以助力诊断与鉴别诊断。例如，理论上TCR重排分析对肺部PTCL-NOS的诊断有帮助，但在日常临床实践中，由于活检标本中异型淋巴瘤细胞比例低且组织量稀缺，该检测往往难以达到预期诊断价值。本研究中TCR克隆性重排阳性率（77.78%）与既往PTCL样本中的报道基本一致。第四，如本研究队列所示，肺部PTCL-NOS患者可能表现为发热、咳嗽、喘息、胸闷等症状，部分还伴有体重下降、乏力等全身表现，这些症状均无特异性，与肺部感染的临床表现相似。此外，肺部原发淋巴病变的影像学特征也无特异性，易被误诊为肺炎、肺癌或转移瘤，且仅凭影像学检查通常无法区分不同亚型的T细胞淋巴瘤。

尽管存在上述挑战，本研究仍总结出若干有助于肺活检标本中PTCL诊断与鉴别诊断的线索：首先，肺组织中出现异型淋巴细胞（尤其胞质透亮的异型淋巴细胞），这一特征与肺梗死不同，可提示PTCL的可能性。其次，免疫表型与TCR基因重排检测有助于鉴别诊断。例如，LYG通常由EBER/CD20双阳性的寡克隆或单克隆异型B细胞构成，伴多克隆反应性CD3阳性T细胞，因此检测EBV感染状态、大异型B细胞中CD20的表达及TCR基因分析，有助于区分LYG与PTCL-NOS。肉芽肿性血管炎在活检标本中常表现为栅栏状肉芽肿、微脓肿及血管壁纤维素样坏死，结合临床生化检查与免疫表型，有助于区分肉芽肿性血管炎与PTCL-NOS。肺部PTCL-NOS可能出现坏死与血管侵犯，与ENKTL表现重叠，但与肺部ENKTL不同的是，肺部PTCL-NOS的坏死通常不广泛、不彻底，多为凝固性坏死，仍可辨认肺实质结构；且EBER阴性也更支持PTCL-NOS的诊断，而非ENKTL。对于CD30阳性的PTCL-NOS，需通过组织学特征（如间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中具有肾形或马蹄形核的“标志性细胞”）、CD30染色模式（如ALCL中CD30呈强且均匀表达）及特异性分子事件（如ALCL中存在DUSP22或TP63基因重排），与ALK阴性ALCL进行鉴别。第三，多数肺部PTCL-NOS病例表现为侵袭性临床病程，且对抗生素或抗真菌治疗无反应，因此在患者出现非典型呼吸道症状时，尽早明确诊断并及时治疗具有重要意义。

有趣的是，本研究中有2例肺部PTCL-NOS患者在术后短期内出现症状，这一现象引起了研究者的关注。已知术后发热患者中，仅少数由感染引起，这对医生提出了挑战，需明确诊断以避免漏诊严重的基础疾病。目前尚不清楚术后应激反应是否会诱发免疫失衡，进而加速PTCL-NOS的发生发展，这一现象需通过更大规模研究进一步验证。此外，病例14有15年以上结节病病史，最终进展为PTCL-NOS。尽管研究者无法确定其发病原因是长期免疫抑制治疗，还是结节病引起的持续炎症刺激，但该病例提示，有肺部受累自身免疫病病史的患者可能存在发生PTCL的风险。

关于肺部淋巴瘤的影像学特征，其主要可分为四类：结节型、肺炎型/肺泡型、支气管血管型/淋巴道型及粟粒型。Lewis等对31例肺部淋巴瘤患者的CT图像进行了评估，发现最常见的表现为直径＞1cm的肿块/肿块样实变影，其次为直径＜1cm的结节。本研究中，肺部PTCL-NOS的CT表现以双侧多发边界不清结节（伴或不伴空气支气管征及磨玻璃密度影）最为常见，与既往报道一致；胸腔积液也较常见，部分病例还可见晕征。晕征主要与侵袭性曲霉菌病相关，但已有研究报道其在肺部淋巴瘤中出现，推测其形成原因可能是淋巴瘤细胞直接浸润邻近正常组织，或淋巴瘤细胞侵犯血管导致周围组织出血。尽管放射科医生可能最先警惕肺部淋巴瘤的诊断可能性，但需注意，肺部原发淋巴病变的影像学表现并无特异性。因此，将影像学表现与病理结果及其他临床信息相结合，对于明确诊断至关重要。

本研究存在若干局限性：首先，部分基线特征数据缺失，包括治疗前乳酸脱氢酶（LDH）水平、全身影像学评估结果、Ann Arbor分期及国际预后指数（IPI）评分；其次，有3例病例失访，且部分患者的治疗方案未详细记录；第三，标本量有限，无法开展更深入的研究探索。

综上所述，当患者出现非典型呼吸道症状、对抗生素或抗真菌治疗无反应且血液生化指标异常时，病理医师应警惕肺部淋巴瘤的可能性。对PTCL-NOS的及时准确识别，需综合分析组织学特征、免疫表型、影像学表现及TCR重排检测结果。

“TCR基因重排检测”项目，可辅助鉴别增生淋巴细胞的良恶性、肿瘤T谱系和淋巴细胞的克隆性关系。“IG基因重排检测”项目，可辅助鉴别增生淋巴细胞的良恶性、肿瘤B谱系和淋巴细胞的克隆性关系。“EBER原位杂交检测”项目，指南建议所有DLBCL患者常规检测EBER，以鉴别EB病毒阳性大B细胞淋巴瘤（非特指型）。

参考文献：

He, Lu et al. “Peripheral T cell lymphoma initially presenting in lung biopsies: A diagnostic challenge.” Pathology, research and practice vol. 256 (2024): 155234. doi:10.1016/j.prp.2024.155234