非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已从“富贵病”跃升为全球最常见的慢性肝病。中国成人患病率在十余年间由18%飙升至29%，预计2030年患者规模将突破3.14亿，届时NAFLD极可能取代酒精性肝病成为肝移植的首位病因。与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病互为因果的NAFLD，其核心病理环节是肝脏脂滴过度沉积、氧化应激爆发及慢性炎症持续放大。当前，美国FDA仅批准甲状腺激素受体-β激动剂resmetirom用于中晚期NASH，但腹泻、瘙痒等不良反应限制了长期应用；生活方式干预虽被指南视为基石，却面临“减重易、守成难”的现实困境。

中医药历来强调“治未病”与“整体调态”，人参皂苷Rk1作为红参在蒸制过程中产生的稀有皂苷，已被证实具有抗炎、抗氧化、降血糖、调血脂等多重活性，却尚未被系统评估对NAFLD的干预价值。

西北大学范代娣、屈琳琳团队新近发表于《Food Research International》的研究，首次揭示Rk1通过靶向脂肪酸转位酶CD36，继而重塑AMPK信号网络，可在西方饮食诱导的小鼠模型中显著阻断NAFLD进程，为临床提供了一条“天然、多靶、安全”的新思路。

图1 论文首图 

Rk1对西方饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的影响 

研究采用与人类饮食模式高度吻合的西式高脂高糖果粮（WD）喂养C57BL/6雄性小鼠16周，于第8周开始每日灌胃Rk1（60 mg/kg·d或120 mg/kg·d）。结果令人振奋：Rk1显著抑制WD引起的体重飙升，高剂量组小鼠16周末体重较模型组下降约12%，BMI、肝脏指数及附睾脂肪系数同步回落；糖耐量与胰岛素耐量曲线面积分别缩小28%与33%，提示全身胰岛素敏感性得到快速修复。与此同时，血清ALT、AST水平下降40%以上，提示肝细胞损伤明显减轻；肝脏TG、TC、游离脂肪酸含量分别下降47%、38%与31%，直观印证了Rk1对“肝肥”现象的遏制效能。更可喜的是，Rk1未引起食欲下降或精神萎靡，提示其在整体代谢稳态的维护上具有良好安全性。

图2 Rk1对西方饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的影响

Rk1减轻NAFLD小鼠的肝损伤和脂质积累

病理层面，模型组H&E染色可见大量脂滴空泡、小叶内炎症灶及气球样变；油红O染色提示脂滴占肝面积超过45%。Rk1干预后脂滴面积骤降至15%以下，炎症灶几近消失，肝小叶结构恢复清晰。免疫组化及ELISA进一步证实，Rk1使IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的蛋白与mRNA水平平均下降50%以上。透射电镜下，模型组线粒体肿胀、嵴断裂，而Rk1组线粒体形态趋于正常，提示脂质过载与氧化损伤被同步遏制。上述结果从组织、细胞、亚细胞三个维度共同说明：Rk1不仅能“减肥”，更能“保肝”。

图3 Rk1减轻NAFLD小鼠的肝损伤和脂质积累

Rk1缓解NAFLD的关键靶点的转录组分析

为探明Rk1作用的分子地图，作者对肝脏样本进行高通量RNA-seq。与模型组相比，Rk1组共筛选出351个显著差异表达基因（DEGs），其中271个下调、80个上调。GO与KEGG富集分析显示，这些基因密集分布于“脂肪酸代谢”“PPAR信号通路”“TNF-α信号”“趋化因子-受体互作”等条目。蛋白互作网络（PPI）拓扑分析锁定CD36、PPARγ、CCL2等10个关键节点。尤为重要的是，CD36在NAFLD患者肝组织中呈高表达，并被证实是AMPK上游的“门户”分子，其过度活化会促进脂肪酸内流、抑制AMPK磷酸化，进而激活NF-κB、SREBP1c等下游通路。转录组结果提示Rk1可能通过“擒贼先擒王”式地抑制CD36，从而重塑整个脂质-炎症-氧化应激网络。

图4 Rk1缓解NAFLD的关键靶点的转录组分析

Rk1通过CD36/AMPK信号通路缓解NAFLD

随后，多重实验验证了“CD36-AMPK轴”假说。免疫荧光共定位显示，模型组CD36绿色荧光显著增强，伴随p-AMPK红色信号明显减弱；Rk1则逆转这一失衡，使两者荧光强度回归正常比例。Western blot定量结果同步证实：Rk1以剂量依赖方式抑制CD36蛋白表达，同时恢复AMPK Thr172位点磷酸化水平。下游分子方面，Rk1显著降低mTORC1、SREBP1c、FASN、ACC1、SCD1等脂质合成关键蛋白表达，上调FOXO1、SIRT1等抗氧化/抗炎因子水平，提示AMPK重新掌控肝脏能量代谢与炎症平衡。分子对接进一步显示，Rk1可与CD36胞外结构域Cys333、Glu335等残基形成氢键与疏水口袋，结合能低至-8.2 kcal/mol，说明二者可稳定结合，从而阻断CD36对脂肪酸的过量摄取，从源头上解除AMPK抑制。

图5 Rk1通过CD36/AMPK信号通路缓解NAFLD

Rk1减少NAFLD诱导的小鼠肝脏炎症和氧化应激

慢性炎症是NAFLD向NASH乃至纤维化的“点火器”。研究证实，Rk1显著下调NF-κB经典通路中的p-IKKβ、p-p65，上调抑制蛋白IκBα，从而阻断炎症级联。实时荧光定量PCR及ELISA结果同步显示，Rk1使趋化因子CCL2、CCL5、CXCL2、CXCL10表达降低40%~60%，血清及肝组织IL-6、TNF-α、IL-1β同步回落。免疫组化图片直观可见IL-1β、TNF-α阳性区域由片状浓染变为散在淡染，提示炎症细胞浸润被显著遏制。此外，Rk1对巨噬细胞极化亦有调节：M1型标志iNOS下降、M2型标志Arg-1升高，提示肝脏免疫微环境由“促炎”向“抗炎”转变。

氧化应激是脂质过载后的“二次打击”。DHE荧光探针显示，模型组ROS荧光强度较对照组增加3倍，而Rk1处理使其降至1.4倍。抗氧化系统方面，Rk1显著提升SOD、CAT、GSH活性，降低脂质过氧化产物MDA及氧化型谷胱甘肽GSSG水平，同时抑制CYP2E1过表达。Nrf2/HO-1通路检测亦发现，Rk1促进Nrf2核转位并上调HO-1、NQO1等下游基因，提示其激活细胞自身抗氧化防御网，从而阻断ROS对肝细胞DNA、线粒体及细胞膜的进一步损伤。

图6Rk1减少NAFLD诱导的小鼠肝脏炎症

Rk1调控NAFLD小鼠肝脏的脂质代谢

脂质代谢重编程是NAFLD的核心特征。Rk1显著下调PPARγ、SREBP1c及其靶基因FASN、ACC1、SCD1，抑制新生脂肪合成；同时上调脂肪酸β-氧化关键基因ACADL、ACADM、CPT1A，促进脂滴分解。油红O染色与生化指标相互印证：Rk1组肝脏TG、TC、游离脂肪酸全面回落，血清酮体水平升高，提示“进少出多”的脂质代谢新平衡得以建立。有趣的是，Rk1对胆固醇代谢亦有调节：HMGCR表达下降伴随胆汁酸合成限速酶CYP7A1上升，提示肝脏胆固醇向胆汁酸转化加速，有利于“脂毒”排出。

图7 Rk1调控NAFLD小鼠肝脏的脂质代谢

Rk1靶向CD36以调控脂质积累细胞模型中p-AMPK的水平

为进一步验证“CD36-AMPK”轴的细胞学意义，作者在棕榈酸诱导的HepG2脂肪变性模型中开展救援实验。结果显示，0.4 mM PA刺激使CD36表达升高2.5倍，p-AMPK降低60%，脂质沉积明显；Rk1（20~40 μM）可剂量依赖性地逆转上述变化。当使用siRNA敲低CD36后，即使无Rk1，p-AMPK亦显著回升，提示CD36对AMPK具有负向调控作用；而Rk1与CD36 siRNA联合处理组p-AMPK水平最高，表明二者可协同增效。分子对接再次佐证，Rk1与CD36的结合位点恰是脂肪酸结合口袋，阻断底物进入，从而解除CD36对AMPK的抑制。该细胞实验不仅复现了动物水平结论，也为后续临床转化提供了体外药效学依据。

图8 Rk1靶向CD36以调控脂质积累细胞模型中p-AMPK的水平

小结

综上所述，人参皂苷Rk1以“擒王-通络-复衡”的三步策略，靶向CD36/AMPK轴，同步干预脂质沉积、炎症风暴与氧化应激三大病理环节，在西方饮食诱导的小鼠NAFLD模型中展现出显著且安全的防治潜力。相较于现有化学药物，Rk1来源于药食同源的红参，长期服用安全窗宽；其多靶协同特性亦契合中医“整体观”与“治未病”理念。未来，团队将进一步开展临床前毒理、药代动力学及早期临床试验，以期为日益庞大的NAFLD人群提供一条“源自本草、守正创新”的新路径。

参考文献：

Wu Y, Duan Z, Qu L, Liu Y, Ma X, Fan D. Ginsenoside Rk1 Ameliorates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease by Targeting CD36 to Modulate the AMPK Signaling Pathway. Food Res Int. 2025 Jun;211:116426. doi: 10.1016/j.foodres.2025.116426. Epub 2025 Apr 17. PMID: 40356178.