遗传性代谢疾病（Inherited Metabolic Disorders, IMDs）是一类由酶或其辅因子缺陷引起的罕见遗传性疾病，影响氨基酸、有机酸、碳水化合物和脂肪酸的正常代谢过程，导致有毒物质积累并干扰生理功能，严重时可致死。

国外学者系统阐述了IMDs的发病机制、临床分类、实验室诊断方法及相关的遗传学基础。 

根据国际分类标准（ICIMD），目前已确认约1450种IMDs。这些疾病多呈常染色体隐性遗传模式，少数为X连锁遗传（如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症）。全球IMDs的总体发病率约为每10万活产婴儿中50.9例，其中东地中海地区最高（75.7/10万）。在发展中国家，由于社会经济因素和认知不足，IMDs导致约33%的儿童死亡。尽管传统认为IMDs主要在新生儿和婴幼儿期发病，但近年来研究发现成人患者也并不少见，神经系统症状常见，平均确诊时间长达15年，提示临床识别难度大。

依照2001年的分类体系，将IMDs分为三大临床类型：

第一类：中毒型（Intoxication Type），以毒性代谢物蓄积为主要特征，包括苯丙酮尿症（PKU）、枫糖尿症（MSUD）、尿素循环障碍、有机酸血症（如丙酸血症、甲基丙二酸血症）和半乳糖血症等。这类疾病通常在摄入蛋白质后出现喂养困难、嗜睡、昏迷甚至脑病。生化检测可见代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖（伴或不伴酮症）、肝功能异常等。通过串联质谱进行新生儿筛查、尿有机酸分析、血浆氨基酸定量及酶活性测定可辅助确诊。

第二类：能量代谢障碍型，表现为器官（如脑、心、肝、肌肉）能量生成或利用缺陷，如糖原累积病、脂肪酸氧化障碍、线粒体呼吸链缺陷、丙酮酸羧化酶缺乏等。此类疾病常引发低血糖，除脂肪酸氧化障碍外，其余多伴有酮症。及时补充葡萄糖是关键治疗手段，否则可能导致神经源性能量危机。

第三类：复杂分子代谢障碍型，涉及大分子合成或降解异常，主要包括溶酶体贮积病（如戈谢病、黏多糖贮积症）、过氧化物酶体病、胆固醇合成障碍等。这类疾病呈进行性、退行性发展，目前多数尚无有效治疗方法，且未纳入常规新生儿筛查项目。

在遗传机制方面，文章强调大多数IMDs源于单个基因突变导致的关键酶功能缺失。例如：PAH基因突变引起PKU；GALT基因突变导致经典半乳糖血症；PCCA/PCCB基因缺陷引发丙酸血症；MUT、MMAA、MMAB等基因变异与甲基丙二酸尿症相关；ACADM基因突变造成中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCADD）。此外，部分疾病具有特定“热点”突变，如PKU中的R408W、半乳糖血症中的Q188R，这些突变与表型严重程度密切相关，有助于预后判断和个体化治疗。

实验室诊断遵循从基础到深入的策略。初始检查包括血糖、血氨、电解质、血气分析等常规生化指标。为进一步评估，可采用串联质谱检测干血斑中的氨基酸和酰基肉碱谱，气相色谱-质谱分析尿有机酸，并结合酶活性测定和基因检测（如全外显子组/基因组测序）明确病因。文中还介绍了适用于资源有限地区的“Rawalpindi遗传代谢病评分（RISc）”，通过临床表现与基本检验结果综合评分，帮助筛选需进一步检查的高风险患儿。

此次全面回顾了IMDs的病理生理、临床分型、诊断流程与遗传基础，强调早期识别的重要性，提倡多学科协作和多组学技术应用，以提高诊断率、改善预后，并呼吁加强对发展中国家IMDs诊疗能力的建设。

参考文献：

Aamir, Ijaz,Seyyedha, Abbas,Maria, Shabbir et al. Inherited metabolic disorders: presentation, clinical types, laboratory diagnosis and genetic markers.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2025, 20: 422.