慢性鼻窦炎是一种常见的上呼吸道慢性炎症性疾病，其发病机制复杂，涉及多种免疫细胞和细胞因子的参与，根据炎症细胞类型和细胞因子表达特征，慢性鼻窦炎可分为嗜酸性粒细胞型和非嗜酸性粒细胞型，其中嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎在西方国家更为常见，且往往伴随更严重的临床症状和较差的治疗效果，金黄色葡萄球菌肠毒素B作为一种超抗原，能够通过激活T细胞和促进Th2型免疫反应，诱发嗜酸性粒细胞浸润和鼻黏膜炎症，因此常被用于建立嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎的动物模型。

利多卡因作为一种常用的局部麻醉药，近年研究发现其具有抗炎和免疫调节作用，例如能够抑制炎性细胞因子的产生和减轻气道炎症反应，然而由于其局部麻醉作用可能引起不适感以及存在支气管痉挛的风险，限制了其在临床炎症性疾病中的广泛应用，为了克服这些局限性，研究人员基于利多卡因的化学结构进行改造，合成了一系列去除了叔胺基团的衍生物，这些衍生物在保留抗炎活性的同时避免了局部麻醉作用，其中EI137和EI341是两种具有潜力的利多卡因衍生物，前期研究显示它们能够抑制IL-5诱导的嗜酸性粒细胞活化和存活，但它们在慢性鼻窦炎模型中的抗炎效果尚未系统评估。

本研究旨在探究EI137和EI341在SEB诱导的慢性鼻窦炎小鼠模型中的抗炎作用及其免疫调节机制，实验采用六周龄雌性BALB/c小鼠，通过腹腔注射卵清蛋白联合铝佐剂进行致敏，随后通过鼻腔滴注卵清蛋白和SEB进行反复攻击，以建立嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎模型，模型建立后，从第9周至第16周，分别给予小鼠鼻腔给药EI137或EI341，剂量为0.5微克/克或5微克/克，每周三次，同时设置磷酸盐缓冲液作为阴性对照，利多卡因作为阳性对照，实验结束时，通过观察小鼠的打喷嚏和鼻搔抓次数评估鼻部症状，收集鼻灌洗液进行炎症细胞计数和细胞因子检测，包括IL-4、IL-10、IFN-γ和TNF-α，采用实时逆转录聚合酶链反应检测鼻黏膜组织中细胞因子及其转录因子的mRNA表达水平，此外，分离小鼠脾细胞并进行SEB刺激，通过酶联免疫吸附试验检测上清液中细胞因子的分泌情况，最后，取鼻黏膜组织进行组织学染色，评估炎症细胞浸润、上皮厚度和黏液生成细胞的数量。

在鼻部症状方面，SEB诱导的慢性鼻窦炎小鼠表现出明显的打喷嚏和鼻搔抓行为，次数显著高于阴性对照组，而鼻腔给予EI137和EI341后，两种剂量均能剂量依赖性地显著减少这些症状的发生频率，其效果与利多卡因阳性对照组相当。在鼻灌洗液炎症细胞分析中，模型组小鼠嗜酸性粒细胞和中性粒细胞数量显著增加，而EI137和EI341处理组均能显著降低这两种细胞的计数，其中EI137在减少炎症细胞数量方面表现出略强的趋势，但无统计学显著性。细胞因子检测结果显示，模型组小鼠鼻灌洗液中IL-4、IL-10和TNF-α水平显著升高，EI137和EI341处理显著降低了IL-4和TNF-α的浓度，但对IL-10水平无显著影响。在鼻黏膜组织mRNA表达分析中，SEB诱导后IFN-γ、IL-4、IL-10及其转录因子T-bet、GATA-3和Foxp3的表达均上调，EI137和EI341处理显著抑制了IL-4及其转录因子GATA-3的表达，而对IFN-γ mRNA表达无显著影响，但EI137降低了T-bet表达，EI341则增加了T-bet表达，同时，高剂量EI137和EI341均能上调IL-10和Foxp3的mRNA表达。

图1 利多卡因类似物EI137和EI341对金黄色葡萄球菌肠毒素B诱导的慢性鼻窦炎小鼠模型鼻部症状的影响

脾细胞实验进一步揭示了化合物的系统免疫调节作用，SEB刺激后，模型组脾细胞产生高水平的IFN-γ、IL-4和TNF-α，而IL-10产量未受显著影响，EI137和EI341处理均能显著抑制SEB诱导的IL-4和TNF-α产生，但在IFN-γ调节方面表现出相反效应，EI137显著抑制IFN-γ的产生，而EI341则增强其产生，两种化合物均能促进SEB刺激下脾细胞IL-10的分泌。组织学结果显示，SEB诱导的慢性鼻窦炎小鼠鼻黏膜出现显著的炎症细胞浸润、黏液生成细胞增多和上皮增厚，EI137和EI341处理能显著减轻炎症细胞浸润和黏液细胞数量，但对上皮厚度无显著影响，这些组织学改善与利多卡因处理组效果相似。

图2 利多卡因类似物EI137和EI341对金黄色葡萄球菌肠毒素B诱导的慢性鼻窦炎小鼠模型鼻灌洗液中炎症细胞分化和细胞因子水平的影响

综上所述，本研究表明利多卡因衍生物EI137和EI341通过鼻腔给药能够有效缓解SEB诱导的慢性鼻窦炎小鼠模型的鼻部症状和黏膜炎症，其作用机制涉及抑制Th2型免疫反应和促进调节性T细胞反应，其中EI137表现出对Th1反应的抑制作用，而EI341则增强Th1反应，提示两者在免疫调节方向上存在差异。这些发现为开发新型局部抗炎药物提供了实验依据，尤其适用于Th2优势型炎症性疾病如嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎，然而由于慢性鼻窦炎的异质性和动物模型与人类的差异，未来仍需进一步研究以验证其在人体中的安全性和有效性。

原始出处：

Shin, S.-H.; Ye, M.-K.; Chae, M.-H.; Lee, D.-W.; Aboraia, A.S.; Abdel-Aal, A.-B.M.; Qayed, W.S.; El-wahab, H.A.A.A.; Abou-Ghadir, O.F.; Aboul-Fadl, T. Lidocaine-Based Derivatives for the Treatment of Staphylococcal Enterotoxin B-Induced Chronic Rhinosinusitis. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 8137.

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