心力衰竭是人类死亡的重要原因，其发病率和死亡率逐年攀升。尽管现有治疗手段不断进步，但多数患者预后仍不理想。心肌肥厚是心力衰竭的病理基础，也是心衰防治的重要干预窗口。病理性心肌肥厚是心脏在高血压、瓣膜病、冠心病等疾病条件下发生的适应性重构反应。由于心肌细胞缺失增殖能力，心脏主要通过细胞肥大、室壁增厚提高心输出量维持心脏功能。然而，长期的肥厚效应会导致心肌耗氧增加、血管密度下降，引发心肌缺血、凋亡和间质纤维化，最终导致心室顺应性降低、收缩功能下降，进展为心力衰竭甚至猝死。

蛋白质合成与降解失衡是多种心脏疾病病理过程的核心机制，泛素-蛋白酶体系统是蛋白质降解的重要通路，对维持心脏功能至关重要。斑点状锌指结构蛋白(SPOP)是Cul3-RING E3泛素连接酶的接头分子，直接识别并招募底物到E3泛素连接酶，标记泛素并通过蛋白酶体降解底物分子。SPOP底物的共同特点为含有5个残基的φ-π-S-S/T-S/T (φ-非极性；π-极性) SPOP结合基序，因其在癌症中的“重要调控作用”备受关注。

2025年9月15日，寒地心血管病全国重点实验室、哈尔滨医科大学药学院杨宝峰院士/吕延杰/潘振伟教授团队在Circulation Research杂志发表了题为“SPOP is a key trigger of pathological cardiac hypertrophy and heart failure”的研究论文，揭示了SPOP通过调控心肌细胞的线粒体自噬导致心肌肥厚和心力衰竭，而SPOP抑制剂则减轻压力负荷导致的小鼠心肌肥厚和心脏功能障碍，提高存活率，为心肌肥厚和心力衰竭的临床治疗提供潜在治疗靶点。 

首先，团队发现SPOP在心衰患者和主动脉缩窄术(TAC)诱导的压力负荷小鼠心脏中表达显著升高，SPOP在心肌细胞中的表达丰度显著高于心脏其他类型细胞，且在压力负荷小鼠的心肌细胞中表达显著增加。心肌细胞特异性过表达SPOP (cKI)引起小鼠自发性心肌肥厚、心肌纤维化和心脏功能障碍，甚至死亡。 

而心肌细胞特异性敲除SPOP (cKO)可减轻TAC术引起的左心室扩张和心功能障碍，减轻心肌细胞肥大及心肌纤维化，降低心肌肥厚标志物(β-MHC和ANP)的表达，显著提高小鼠存活率，证明抑制SPOP具有心脏保护作用。

在机制方面，研究者采用RNA-seq和蛋白组学联合分析发现，SPOP调控心脏自噬、溶酶体和线粒体自噬通路，过表达SPOP抑制心肌细胞自噬。为了筛选SPOP调控自噬的靶点，团队采用免疫沉淀联合质谱分析，发现转录因子EB (TFEB)是自噬和溶酶体通路里唯一含有SPOP结合基序的底物分子，SPOP与TFEB存在相互结合和共定位关系，过表达SPOP促进TFEB泛素化降解，而抑制SPOP则作用相反。 

靶向心肌细胞的AAV9腺相关病毒介导的TFEB表达可显著改善SPOP过表达小鼠心脏功能、减小心脏体积、减轻纤维化和自噬水平，并提高小鼠存活率，表明TFEB是SPOP调控心脏肥大及病理性重构的关键下游分子。 

为进一步探讨SPOP的药理学干预潜力，研究者使用SPOP特异性抑制剂I-6lc处理TAC小鼠，发现SPOP抑制剂I-6lc可改善TAC小鼠的心脏功能，减轻心脏肥厚和心肌纤维化，线粒体结构和自噬功能恢复(受损线粒体减少，自噬相关基因表达上调)。并且I-6lc具有良好的安全性，具有临床应用潜力。 

综上所述，本研究发现SPOP通过直接结合TFEB并促进其泛素化降解，抑制自噬效应，导致受损线粒体积累和能量代谢紊乱，促进心肌肥厚和心力衰竭。尤为重要的是，特异性SPOP抑制剂能显著减轻并改善心肌肥厚和心力衰竭。这些发现扩展了对SPOP功能的认知及其作为防治心脏肥厚和心力衰竭新靶点的潜力。 

此前，团队已在Cell Chemical Biology杂志发表研究，首次揭示SPOP通过调控心脏成纤维细胞中RACK1蛋白促进心肌梗死后纤维化，本研究进一步拓展了SPOP在心脏疾病中的功能，形成“SPOP调控心血管疾病”的系列成果，扩展了SPOP对心血管疾病的调控作用和分子机制。

寒地心血管病全国重点实验室、哈尔滨医科大学药学院杨宝峰院士、吕延杰教授和潘振伟教授为论文的共同通讯作者。吴昊博士和庄宇婷副研究员为本研究的共同第一作者，哈尔滨医科大学张洋教授、杨莹副教授和李嘉亮助理研究员为本研究提供支持。该研究获得国家自然科学基金(重点项目、联合基金和面上项目)及中国科学技术部国家重点研发计划等项目支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326129