边缘区淋巴瘤（MZL）是惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的第二大亚群，占所有NHL病例的5-15%。它起源于生发中心后B细胞，包括三种主要的结内和结外形式：黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和结内边缘区淋巴瘤（NMZL）。从FDA批准的B-NHL治疗方案时间线来看，MZL获批方案远少于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。

MZL作为一种生物异质性强、临床研究相对不足的B细胞淋巴瘤，其药物开发和临床试验设计面临诸多挑战，需要根据具体挑战制定相应的解决方案。

具体挑战与解决方案

诊断与入选标准异质性:

问题: MZL的诊断依赖于活检材料的质量，且在缺乏最佳活检材料时，亚型的可靠识别面临挑战。例如，SMZL的诊断越来越多地依赖于临床特征和生物标志物的整合。治疗指征标准不统一。

建议: 采用中心化病理审查，整合形态、免疫表型（如Matutes评分）、分子检测（如排除MYD88 L265P，包含亚型常见突变）；重新思考骨髓受累的意义；按亚型制定基于可测量临床终点的治疗标准。

不明确的标准治疗导致对照组不一致:

问题: 缺乏MZL专属III期研究，指南推荐不一（如NCCN vs ESMO），影响试验设计。BR被广泛使用但未经验证且毒性需关注。

建议: 在随机试验中使用亚型特异性对照组（如EMZL: BR或R-Clb；SMZL: 利妥昔单抗；NMZL: BR）；系统整合衰弱评分；设立针对体弱/老年患者的试验；将毒性、生活质量和患者报告结局(PROs)纳入主要终点。

终点选择不佳:

问题: 总生存期（OS）作为最稳健的终点并不适合，因为疾病相关死亡率低，多数死亡原因与疾病无关。而传统的ORR和DOR作为替代终点尚未在MZL中得到验证。

建议: 采用CR24（24个月完全缓解率，已在EMZL验证为8年PFS的替代终点）作为主要终点；将生活质量(QoL)/PROs作为关键主要终点（与OS方法学价值等同）；PFS作为加速批准后确认获益的关键次要终点；OS作为次要终点。

创新反应评估工具利用不足:

问题: CT评估有局限，低估深度缓解。

建议: 在未来所有MZL试验中基线和治疗后纳入PET/CT并进行亚型特异性解读；支持验证PET反应标准；实施ctDNA监测（基于重排或突变）；制定MRD阴性共识标准（尤其在SMZL）。

经济与监管可行性:

问题: 患者池小，研发成本高，商业回报低，监管要求高。

建议: 利用罕见病框架（FDA/EMA）、孤儿药认定(ODD)、PRIME计划、有条件上市许可(CMA)；采用CR24等替代终点加速审批；使用合成对照组（基于真实世界数据）；投资去中心化试验平台；采用基于价值的定价策略；建立国际登记库与AI招募工具；协调FDA与EMA监管期望。

参考文献

Blood . 2025 Sep 17:blood.2024028270. doi: 10.1182/blood.2024028270