研究背景

脊髓损伤是一种毁灭性的中枢神经系统创伤，多由交通事故、高处坠落等意外事件引起。据统计，全球约有1500万至2000万人受其影响，每年新增病例近90万。该疾病不仅导致患者感觉、运动和自主神经功能严重丧失，造成极高的致残率，也为家庭和社会带来沉重的经济负担。当前，脊髓损伤的治疗面临两大核心挑战：一是受损神经元固有的再生能力极弱，二是损伤区域持续的炎症微环境严重阻碍修复进程。神经干细胞移植虽为再生带来希望，但移植后的干细胞能否成功分化为功能神经元，以及如何应对“敌意”的炎症环境，是决定疗效的关键。因此，理想的治疗策略需要“双管齐下”：既能引导干细胞定向分化为神经元，又能将有害的促炎微环境逆转为有益的修复型微环境。

近日，济南大学王树萍、刘宏团队、山东大学齐鲁医院周恒星团队及中国科学院深圳先进技术研究院王泽南团队合作，在生物材料领域权威期刊《Biomaterials》上发表题为“Intracellular small molecule/ion storm from Ca-phytate nanoparticle synergizes neural stem cell therapy and immunomodulation in spinal cord injury”的突破性研究。该研究从天然产物中寻找灵感，设计了一种新型的智能响应型调节剂—植酸钙纳米颗粒（Ca-PA NPs），其可在细胞内部引发“小分子/离子风暴”，成功实现促进神经干细胞分化和调节免疫微环境的双重目标，显著改善脊髓损伤小鼠的功能恢复。

本文亮点

1. 精准递送，胞内“引爆”：Ca-PA NPs通过细胞内吞作用高效进入神经干细胞和小胶质细胞。在细胞内部的酸性溶酶体环境中，纳米颗粒迅速分解，瞬间释放出高浓度的游离植酸和钙离子，形成 “细胞内小分子/离子风暴”，实现对细胞命运的精准调控。

2. 定向诱导神经发生：在神经干细胞中，“风暴”激活了MAPK、钙信号通路等与神经分化相关的关键通路，显著上调神经元标志物的表达，将神经元分化效率提升至约50%（对照组仅为15%），且生成的神经元具有成熟神经元的功能特性。

3. 逆转免疫极化：在小胶质细胞中，Ca-PA NPs展现出强大的免疫调节功能，不仅能有效抑制LPS诱导的促炎M1表型，更主动促进修复性的M2表型。深入机制研究表明，其通过精准调控JAK-STAT、PI3K-Akt等关键炎性信号通路，实现对小胶质细胞表型的功能性重编程。

4. 体内功能恢复：在脊髓半横断损伤的小鼠模型中，Ca-PA NPs与神经干细胞共移植后，小鼠的后肢运动功能、感觉功能以及自主神经功能均得到显著改善。损伤区域呈现功能性神经元再生及胶质瘢痕减少，同时炎症细胞浸润被有效抑制，神经再生微环境得到重塑。

图文解析

图1 Ca-PA NPs纳米药物的制备表征及细胞内化过程。

图2 Ca-PA NPs纳米药物定向诱导神经干细胞向功能神经元分化。

图3 Ca-PA NPs纳米药物抑制小胶质细胞促炎M1表型并促进修复性M2表型。

图4 Ca-PA NPs联合神经干细胞移植改善脊髓损伤小鼠的运动、感觉及自主神经功能。

图5 Ca-PA NPs增强移植后神经干细胞的存活及神经元分化，同时抑制胶质瘢痕形成。

图6 Ca-PA NPs治疗逆转小胶质细胞炎性反应重塑神经再生免疫微环境。

结论与展望

这项研究成功开发出一种新型纳米调节剂，兼具精准调控干细胞命运与重塑免疫微环境的双重功能。该纳米药物能够被神经干细胞和小胶质细胞高效内吞，并在溶酶体酸性环境中快速分解，瞬时释放植酸与钙离子，形成“细胞内小分子/离子风暴”，从而协同增强神经干细胞移植的治疗效果。该策略具有三大突出优势：成分简单安全，植酸为FDA认可的营养素，钙离子为生命必需元素，生物相容性高；机制协同高效，可同时促进神经再生并逆转免疫抑制微环境；转化前景广阔，为开发用于脊髓损伤及其他神经系统疾病的下一代组合型纳米药物提供了全新思路与实验基础。通过优化纳米药物的靶向性与递送效率，该类创新制剂有望拓展至阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗领域，展现出重要的临床转化潜力。

主要通讯作者介绍

王树萍  济南大学前沿交叉科学研究院副教授，硕士生导师。主要研究方向包括：功能纳米材料与干细胞/免疫细胞命运调控，仿生3D支架材料与组织器官修复。以第一或通讯作者在包括Adv. Funct. Mater., Biomaterials，Adv. Healthc. Mater.，BMEMat等国际著名期刊发表相关领域文章十余篇。以第一发明人申请授权发明专利5项，其中专利成果转化1项。主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金、山东省自然科学基金等纵横向课题。

刘宏济南大学前沿交叉科学研究院名誉院长，山东大学晶体材料国家重点实验室教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。主要研究方向：组织工程与干细胞分化、光电功能材料、生物传感材料与器件、纳米能源材料等。主持了包括十五、十一五、十二五863、十三五国家重点研发项目和自然基金重大项目、自然基金重点项目在内的十余项国家级科研项目，取得了重要进展。在包括Nat. Mater., Nat. Nantechnol., Nat. Commun., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., ACS Nano, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等学术期刊上发表SCI文章400余篇。应邀在化学顶尖期刊Chemical Society Review和材料顶尖期刊Advanced Materials和Advanced Energy Materials上发表综述性学术论文，在国际上产生重要影响。授权专利40余项，其中有关生化传感器研究进行了千万元成果转让，与企业合作进行产业化生产。2019年获山东省自然科学奖一等奖。

参考文献：

Shi J, Feng Y, Zhang S, et al. Intracellular small molecule/ion storm from Ca-phytate nanoparticle synergizes neural stem cell therapy and immunomodulation in spinal cord injury. Biomaterials. 2025. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123708

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123708