仑伐替尼作为晚期肝细胞癌的一线靶向治疗药物，临床应用中因耐药性问题，其疗效受到限制。在癌症进展过程中，胆固醇代谢重编程对肿瘤细胞的能量供应、膜结构维持及致瘤信号调控均具有关键作用。STARD4作为重要的胆固醇转运体，已有研究报道其在前列腺癌、头颈鳞状细胞癌等恶性肿瘤中表达水平表达异常升高，并可促进癌症恶性进展。然而，STARD4在肝细胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC) 进展中的具体作用及潜在分子机制仍不明确，亟待深入探究。

南方医科大学Nana Chen/Dan Guo教授团队在本刊发表了题为“Targeting STARD4/EGFR axis inhibits growth and overcomes lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该团队通过分析HCC临床样本，明确了STARD4表达水平与HCC恶性程度间的强相关性，并进一步阐述了STARD4通过胆固醇依赖的方式调控EGFR信号轴，从而促进HCC生长和仑伐替尼耐药性发展的潜在分子机制。

01 STARD4在HCC中表达上调

研究团队利用qRT-PCR检测了52对HCC组织和非肿瘤肝脏组织中STARD4的表达水平，发现HCC组织中STARD4 mRNA表达水平显著升高 (P < 0.0001)。TCGA数据库分析结果进一步表明STARD4 mRNA高水平HCC患者总体生存期更差。此外，免疫组化结果表明STARD4蛋白水平在HCC中也明显升高，并主要分布在细胞质中（图1）。

图1 STARD4在HCC中表达上调（原文图1）

02 STARD4以胆固醇依赖的方式激活EGFR信号通路

为进一步探究STARD4在HCC中调控胆固醇稳态的作用，研究团队构建了STARD4敲低和STARD4过表达HCC细胞系。Filipin III染色结果表明STARD4敲低会增加胞内游离胆固醇水平，而过表达STARD4则会降低游离胆固醇水平。EGFR和STARD4的mRNA表达水平在对HCC组织中呈显著正相关。一致的，在多种HCC-STARD4敲低细胞系中，EGFR的mRNA水平和蛋白水平均下调。利用甲基-β-环糊精 (methyl-b-cyclodextrin, MbCD) 消除胞膜上的胆固醇后，STARD4敲低对EGFR的抑制作用减弱，提示STARD4是以胆固醇依赖的方式调控EGFR信号轴（图2）。

图2 STARD4以胆固醇依赖的方式激活肝癌细胞中的EGFR信号通路（原文图3）

03 STARD4可削弱仑伐替尼的抗肿瘤作用

通过检测STARD4敲低和STARD4过表达HCC细胞系的仑伐替尼IC50，研究团队发现敲低STARD4可下调HCC细胞对仑伐替尼的耐药性，而过表达STARD4会上调耐药性。进一步研究发现，敲低STARD4可增强仑伐替尼对多种HCC细胞系迁移、侵袭和克隆形成能力的抑制作用（图3）。

图3 STARD4可削弱仑伐替尼的抗肿瘤作用（原图6）

04 EGFR抑制剂厄洛替尼可抑制STARD4对HCC进展的促进作用

过表达STARD4可显著促进HCC细胞增殖和迁移，而EGFR抑制剂厄洛替尼可显著抑制过表达STARD4的促肿瘤生长作用（图4）。

图4 EGFR抑制剂厄洛替尼可抑制STARD4对HCC进展的促进作用（原图7）

05 体内验证敲低STARD4可增强仑伐替尼的抗HCC作用

为进一步验证敲低STARD4对仑伐替尼抗HCC作用的影响，研究团队构建了STARD4敲低稳转株，并建立了皮下成瘤模型。实验结果表明，STARD4敲低可显著减缓HCC的生长速度。虽然仑伐替尼可显著抑制肿瘤终体积和重量，但其抑制效果显著弱于STARD4敲低/仑伐替尼联合治疗组。一致的，免疫组化结果显示联合治疗组EGFR信号轴激活程度最弱（图5）。

图5 STARD4敲低可增强仑伐替尼的抗HCC作用（原图8）

本项研究指出STARD4可促进HCC生长，并增强其对仑伐替尼的耐药性；同时首次揭示敲低STARD4可增强仑伐替尼的抗HCC作用及其潜在分子机制。这些研究结果表明STARD4有作为预测仑伐替尼耐药性的分子标志物价值，并有望成为HCC治疗的治疗靶点。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000455

引用这篇文章：

Liu M, Liu Y, Zheng J, An X, Wen J, Zhu F, Jia J, Guo D, Chen N. Targeting STARD4/EGFR axis inhibits growth and overcomes lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma. Genes Dis. 2025;12(6):101556.