肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见且侵袭性强的非小细胞肺癌亚型，通常发生于老年男性吸烟者。其在青少年人群中的发生极为罕见，文献中仅有少数病例报道。更为罕见的是，LCNEC存在ALK融合，这是一种具有重要治疗意义的罕见分子改变。本文报道一名 19 岁女性患者，因骨痛就诊，发现广泛骨骼和纵隔淋巴结受累。初步检查显示血清降钙素和癌胚抗原（CEA）水平升高，组织病理学显示高级别神经内分泌癌，对嗜铬粒蛋白、突触素、CD56以及降钙素和CEA呈免疫反应性。由于神经内分泌表型和降钙素阳性，最初怀疑为转移性甲状腺髓样癌。然而，来自可疑甲状腺结节的甲状腺细针穿刺未提供此方向的证据，RET基因突变检测也为阴性。进一步分子检测显示肿瘤组织中存在EML4-ALK融合和TP53突变。患者被诊断为ALK阳性LCNEC，并接受洛拉替尼联合地舒单抗治疗。在治疗开始后 3 个月内，患者获得显著的临床和代谢缓解。据研究人员所知，这是首例报道的青少年ALK重排肺LCNEC患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的病例。本病例强调了LCNEC在青少年中的极度罕见性，突出表明尽管ALK重排在该组织学亚型中极为罕见，但可能具有重要的治疗意义。它进一步强调了在非典型临床场景中进行常规分子谱检测的重要性，并支持靶向治疗在罕见肿瘤亚群中的实用性。

背 景

神经内分泌肿瘤（NETs）是一组异质性肿瘤，其特征在于多样的临床行为和生物学特征。肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的高级别非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其定义为具有高有丝分裂活性、存在坏死及特征性免疫组织化学（IHC）。LCNEC通常与老年和吸烟史相关，且以侵袭性病程为特点。其在青少年中的发生极为罕见，文献中仅有少数病例报道。分子检测在预测治疗反应中的重要性日益凸显。本文报道一例 19 岁女性LCNEC罕见病例，该患者最初因降钙素（CTN）和癌胚抗原（CEA）阳性拟似甲状腺髓样癌（MTC），但最终诊断为棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4:ALK）融合阳性LCNEC，并接受洛拉替尼治疗。

病 例

患者女，19 岁，因右髋部至膝关节放射痛就诊。无B症状。既往史包括过敏性哮喘，目前接受吸入治疗。家族史显示其姑姑患有乳腺癌。脊柱MRI显示C2椎体信号改变，右侧斜肌平面强化，以及融合性纵隔淋巴结肿大。2025 年 6 月 25 日进行的氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET/计算机断层扫描（CT）显示骨骼、纵隔淋巴结及双肺上叶存在广泛高代谢活性。值得注意的是，多个骨骼病灶（包括右股骨、骨盆、脊柱及双侧上胸部区域）表现出明显FDG摄取。2024 年 6 月 27 日，从右侧PET阳性纵隔淋巴结取纵隔镜淋巴结活检（MLNB）。病理检查显示低分化肿瘤浸润，浆细胞样及上皮样细胞在促纤维增生/纤维化背景中呈实性片状及单细胞分布（图1）。首次免疫组化检测中，肿瘤细胞对癌标志物如广谱细胞角蛋白（pan-ck）、CAM 5.2及Claudin呈强阳性。然而，TTF1和P40阴性。生殖细胞肿瘤标志物亦阴性。Ki-67增殖指数为 40%。组织化学检查未发现肿瘤细胞或间质中有黏液或淀粉样物质沉积。由于首次未检测到诊断性阳性表达，免疫组化扩展至包括神经内分泌癌和甲状腺髓样癌（MTC）的鉴别诊断。CD56、嗜铬粒蛋白、突触素、降钙素（CTN）及癌胚抗原（m-CEA）均弥漫阳性（图2）。NUT阴性，BRG1、INI1及视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白表达保留。因此，该病例被归类为“高级别神经内分泌癌转移；建议临床排除甲状腺髓样癌转移的可能性”。根据该建议，行详细甲状腺超声检查，发现一个 5 mm甲状腺结节。2024 年 7 月 5 日行甲状腺细针穿刺活检（FNAB）。细胞学评估显示核异型性，诊断为意义未明的异型性。未观察到提示甲状腺髓样癌（MTC）的细胞形态学特征。核特征更符合乳头状甲状腺癌（PTC）的改变。同时送检的冲洗液样本中降钙素（CTN）检测亦为阴性。2024 年 7 月 3 日，对MLNB样本进行基于RNA和DNA的下一代测序（NGS）分析，显示存在EML4-ALK融合。同时进行DNA测序，检测到TP53突变。胚系分析和体细胞NGS检测均未发现RET原癌基因（RET）变异。为进一步明确神经内分泌负荷，2025 年 7 月 18 日行镓68-DOTATATE PET/CT检查。扫描显示肺部病灶（11×21 mm纵隔旁右上叶）、多个骨骼部位（右额骨、C2椎体、左第2肋骨、双侧髂骨、髋臼、耻骨及双侧股骨远近端区域）及骶髂区域存在轻度生长抑素受体2表达。这些发现与广泛神经内分泌受累一致。2024 年 7 月 26 日，对右上叶肿块病灶行CT引导下细针穿刺活检（FNAB）。形态学及免疫组化（IHC）结果与纵隔镜淋巴结活检（MLNB）样本所得结果一致。由于已排除髓样癌的可能性，该标本被诊断为“具有广泛神经内分泌分化、降钙素表达及EML4-ALK融合的非小细胞肺癌（NSCLC）；符合非小细胞样肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）”。

▲图1 肿瘤浸润的代表性镜下结果

▲图2 IHC染色代表性镜下结果

确诊后，对股骨近端和远端转移灶给予姑息性放疗（5 次分割，总剂量 20 Gy）以实现局部控制和症状管理。2025 年 7 月 29 日，患者开始接受洛拉替尼（100 mg，每日口服一次）联合地舒单抗（120 mg，每 4 周皮下注射一次）的全身治疗。开始服用洛拉替尼后不久，患者症状迅速缓解，包括骨痛显著减轻。3个月后，观察到显著的临床缓解。PET-CT显示纵隔和骨骼转移灶近乎完全的代谢缓解。2025 年 1 月进行的最近一次随访PET-CT证实了持续的近乎完全缓解（图3）。治疗开始前（2025 年 7 月 26 日）的血清降钙素水平为 77.9 pg/mL，治疗第二个月时（2025 年 9 月 21 日）降至 1.5 pg/mL。仅报告 1 级腹泻、疲劳和高脂血症。尽管原发灶和转移灶均出现显著的代谢缓解，但甲状腺内直径 5 mm的结节持续存在。2025 年 4 月 24 日对该结节进行第二次细针穿刺活检，诊断为“可疑恶性，具体提示可疑乳头状癌”。患者于 2025 年 5 月 28 日接受全甲状腺切除术和中央区淋巴结清扫术。直径 5 mm的结节被诊断为“甲状腺乳头状微小癌”。同时，14 枚淋巴结中有 3 枚检测到乳头状甲状腺癌转移灶。所有这些发现大大降低了甲状腺内观察到的结节为原发性甲状腺髓样癌的可能性。患者继续接受洛拉替尼和地舒单抗治疗，持续获得临床获益。

▲图3 治疗反应随时间变化的连续CT影像

讨 论

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的原发性肺癌亚型，占所有病例的 3%。它主要见于 60 岁及以上有吸烟史的男性。相比之下，儿童和青少年LCNEC极为罕见，罕见到发病率无法可靠计算，现有数据仅限于少数孤立病例报告。临床上，LCNEC以其侵袭性病程、预后不良以及常表现为晚期疾病为特点，常伴有咳嗽、胸痛或呼吸困难等症状。

根据基因组特征，LCNEC可分为三种类型：小细胞肺癌样（SCLC样）、非小细胞肺癌样（NSCLC样）和类癌样。SCLC样LCNEC通常表现为Rb蛋白表达缺失。然而，NSCLC样LCNEC更常与EGFR、STK11、ALK和KEAP1等基因改变相关。在本病例中，Rb蛋白表达保留，同时存在ALK重排，使该病例被评估为符合NSCLC样LCNEC。

降钙素（CTN）是由降钙素原衍生的酶解产物。降钙素原主要由甲状腺C细胞表达。然而，C细胞也可见于其他部位，包括甲状旁腺、肺、小肠、肝脏、膀胱和胸腺。尽管降钙素表达是甲状腺髓样癌（MTC）诊断的标志物，但偶尔也可由其他神经内分泌肿瘤（NETs）表达。表达降钙素的神经内分泌肿瘤可能表现出与甲状腺髓样癌相似的形态学和免疫组化特征。

编码RET和Ras蛋白的基因在甲状腺髓样癌中经常发生突变。文献表明，在个别甲状腺髓样癌病例中检测到ALK重排，但极为罕见。在本病例中，对 5 mm甲状腺结节的多次细针穿刺活检（FNAB）未发现符合甲状腺髓样癌的组织病理学特征，同时胚系和肿瘤下一代测序（NGS）分析均未发现RET突变，有力地排除了甲状腺髓样癌转移的诊断。

在本病例中，由于患者的非典型人口统计学和临床特征，诊断过程尤其具有挑战性。血清降钙素水平显著升高以及降钙素和神经内分泌标志物弥漫性免疫组化阳性，最初高度怀疑为转移性甲状腺髓样癌。超声检查发现甲状腺小结节进一步支持了这一怀疑。然而，细针穿刺活检未能显示符合甲状腺髓样癌的组织学或细胞学特征。此外，胚系和肿瘤下一代测序分析均未发现RET突变，有力地排除了该诊断。患者的年轻、无吸烟史以及非典型肿瘤行为进一步复杂化了诊断路径。仅通过综合整合组织病理学、免疫组化、影像学和分子数据才明确诊断：伴有ALK重排的肺大细胞神经内分泌癌。本病例强调了多学科方法在评估非典型神经内分泌肿瘤中的重要性，尤其是在缺乏典型临床病理相关性时。

在肺癌的非腺癌亚型中，可靶向驱动突变的发生率相当低；事实上，ALK、EGFR或ROS1等基因改变在鳞状细胞癌和高级别神经内分泌肿瘤（包括LCNEC和SCLC）中的报告比例通常低于 5%。分子诊断技术的最新进展使得神经内分泌肿瘤（NETs）能够基于生物学标准而非单纯组织病理学标准进行亚分类。在此背景下，EML4-ALK融合等酪氨酸激酶基因重排不仅在肺腺癌中被报道，尽管罕见，在具有神经内分泌分化的肺肿瘤中也有发现。ALK重排出现在约 5% 的非小细胞肺癌（NSCLCs）中，在LCNEC中更为罕见。在最近的一项研究中，515 例LCNEC中仅 1 例（0.2%）检测到ALK融合。通过广泛的文献回顾，研究者发现仅 21 例ALK重排LCNEC病例。值得注意的是，这些病例中 71.4% 为女性患者，诊断时平均年龄为 51 岁，76.2% 的患者无吸烟史（无论现在还是既往）。ALK融合通过激活多种促进细胞增殖和存活的致癌通路而发挥驱动突变作用。在LCNEC等侵袭性肿瘤中存在这种分子改变，为靶向治疗带来了前景。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在ALK阳性NSCLC中的疗效首次在PROFILE 1014试验中得到证实，该试验中克唑替尼相比铂类化疗显示出显著的无进展生存期（PFS）获益。随后，ALEX试验表明，与克唑替尼相比，阿来替尼显著延长PFS并改善中枢神经系统（CNS）结局，从而在许多治疗指南中将阿来替尼确立为首选一线治疗。最近，CROWN试验证实了洛拉替尼相比克唑替尼的优越性，尤其是在PFS和CNS疾病控制方面。在这项III期研究中，与克唑替尼相比，洛拉替尼将疾病进展或死亡风险降低 72%，12 个月CNS PFS率达到 96%，而克唑替尼组为 60%。尽管这些试验未纳入LCNEC组织学类型的患者，但在我们这例ALK阳性、神经内分泌形态的病例中观察到的早期且显著缓解表明，洛拉替尼可能对这一罕见亚群也有效。事实上，2023 年的一篇病例报告描述了ALK重排LCNEC患者经序贯ALK抑制剂治疗后获得持续临床控制。在本病例中，患者的年轻年龄、无吸烟史以及EML4::ALK融合的存在为LCNEC的生物学异质性及其对靶向治疗的潜在敏感性提供了重要见解。这支持了在晚期LCNEC和具有非典型特征的患者中进行早期分子谱检测可带来截然不同治疗策略的观点。

文献回顾表明，青少年人群中的LCNEC极为罕见。已报道的病例包括 1 例接受DLL3靶向药物塔拉妥单抗治疗的 20 岁患者、1 例接受全身化疗和免疫治疗的 15 岁患者，以及 1 例治疗细节未披露的 17 岁患者。值得注意的是，这些病例均未涉及ALK融合阳性肿瘤或TKIs的使用。

成人人群中ALK重排LCNEC的临床经验仍然极为有限。这种肿瘤代表了两个罕见实体（ALK基因重排和LCNEC组织学类型）的交叉，使其在诊断和治疗方面均极具挑战性。迄今为止，仅报道了少数成人病例，其中大多数局限于孤立病例报告。这些病例的系统性总结（包括患者特征、治疗线数、临床结局和PFS）见表1。

▲表1 接受ALK TKI治疗的ALK阳性LCNEC病例的临床特征和结局

在已报道的病例中，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（如克唑替尼和阿来替尼）的反应各异。尽管部分患者实现了部分缓解和持续疾病控制（持续时间从数月到一年以上不等），但其他患者却出现了早期疾病进展。这种差异凸显了该肿瘤亚型的生物学异质性。重要的是，目前尚无前瞻性数据，真实世界证据也极为稀缺。

本文病例是已报道的接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的最年轻ALK阳性LCNEC患者，从而为这一罕见肿瘤亚型的有限文献做出了独特贡献。据研究人员所知，这也是首例记录在案的将洛拉替尼用作ALK重排LCNEC一线治疗的病例，使该病例成为对现有证据体系的独特且新颖的贡献。

参考文献：

Kemik F, Bulutay P, Kikili Cİ, Köylü B, Demir N, Değirmenci E, Özer KB, Aydin Meriçöz Ç, Tanju S, Selçukbiricik F. First-line lorlatinib treatment in a 19-year-old patient with ALK-rearranged pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma: a case report and literature review. Anticancer Drugs. 2025 Jul 7. doi: 10.1097/CAD.0000000000001754. Epub ahead of print. PMID: 40626442.