01 引言

流行病学与疾病负担 

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于长期过量饮酒导致的肝脏疾病谱系，涵盖从单纯性肝脂肪变（alcoholic fatty liver）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis, AH）、酒精性肝纤维化，最终进展为酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis）和肝细胞癌（HCC）的全过程。全球范围内，ALD是导致肝硬化和肝相关死亡的主要原因之一。

据世界卫生组织（WHO）统计，有害酒精使用导致全球约5.1%的疾病负担，其中ALD占据重要比例。近年来，随着饮酒率的上升，我国ALD的患病率也呈明显增长趋势，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病病因，给社会医疗体系带来沉重负担。

02 ALD

酒精性肝病病理机制

ALD的发病机制复杂，是酒精及其代谢产物与多种分子通路相互作用的结果，主要涉及以下几个核心环节。

1. 酒精代谢与氧化应激

乙醇主要在肝脏通过乙醇脱氢酶（ADH）、微粒体乙醇氧化系统（MEOS，尤其是CYP2E1）和过氧化物酶体（catalase）三条途径代谢。其中，CYP2E1的激活是导致氧化应激的关键。乙醇代谢过程中产生大量还原型辅酶Ⅰ（NADH），改变肝细胞的氧化还原状态，抑制脂肪酸β-氧化，导致脂质在肝细胞内沉积，形成肝脂肪变。同时，CYP2E1代谢乙醇产生大量活性氧（ROS），如超氧阴离子、过氧化氢，消耗抗氧化物质（如谷胱甘肽，GSH），引发氧化应激，导致肝细胞损伤、炎症和凋亡。

2. 肠道菌群紊乱与内毒素血症

长期饮酒破坏肠道黏膜屏障完整性，增加肠道通透性，导致肠道菌群移位（gut dysbiosis）。革兰氏阴性菌的细胞壁成分脂多糖（LPS）通过门静脉进入肝脏，与肝内Kupffer细胞（肝脏定居的巨噬细胞）上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路，促使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6等大量促炎细胞因子释放，引发和放大肝脏的炎症反应。这是酒精性肝炎急性发作的重要机制。

3. 细胞死亡与免疫激活

在严重的酒精性肝炎中，肝细胞死亡形式多样，包括凋亡、坏死和焦亡（pyroptosis）。特别是焦亡，作为一种gasdermin D（GSDMD）介导的程序性坏死性炎症细胞死亡，在AH中显著激活，导致大量炎症因子释放，与患者的严重程度和预后密切相关。此外，酒精代谢产物如乙醛，可作为佐剂修饰自身蛋白，激发适应性免疫反应，产生针对自身抗原的抗体，加剧肝损伤。

4. 表观遗传调控与代谢重编程

近年研究发现，表观遗传学改变在ALD进程中扮演重要角色。酒精消耗可通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如miRNA）的表达，调控与脂代谢、炎症和纤维化相关基因的转录。例如，miR-155和miR-34a在ALD中表达上调，分别通过靶向C/EBPβ和SIRT1，促进炎症和脂质积累。

酒精性肝病的关键病理机制与效应分子

病理机制

核心通路/分子

主要效应

氧化应激

  CYP2E1, ROS, NADH/NAD+

脂质过氧化，肝细胞损伤

炎症反应

  TLR4, NF-κB, TNF-α, IL-1β

  Kupffer细胞激活，炎症因子风暴

肠道-肝轴

肠道菌群失调, LPS, 肠屏障损伤

内毒素血症，免疫激活

细胞死亡

凋亡, 坏死性凋亡, 焦亡(GSDMD)

肝细胞大量死亡，炎症加剧

表观遗传

  miR-155, miR-34a, HDACs

代谢重编程，促炎基因表达

03 ALD

酒精性肝病临床分型、诊断与评估

1. 临床疾病谱

ALD是一个连续的疾病谱。

(1) 酒精性肝脂肪变：最早、最可逆的改变，通常无症状或仅有轻度乏力、肝区不适。

(2)酒精性肝炎（AH）：可急性于慢性基础上发生，表现为黄疸、发热、肝大，甚至出现腹水、肝性脑病等肝功能失代偿征象。重症酒精性肝炎（sAH）病死率极高。

(3) 酒精性肝纤维化/肝硬化：长期反复损伤导致肝星状细胞活化，细胞外基质过度沉积，最终形成肝硬化，出现门静脉高压及相关并发症。

2. 诊断与严重程度评估

ALD的诊断依赖于长期过量饮酒史、临床表现和辅助检查，并需排除其他常见肝病（如病毒性、药物性、自身免疫性肝病）。

饮酒史评估：至关重要。可通过结构化问卷如AUDIT（酒精使用障碍识别测试）进行评估。

▼ 实验室检查

(1) AST/ALT > 2.0且两者均< 300 U/L 是ALD的特征性表现，源于酒精诱导的线粒体损伤和ALT的耗竭。

(2) γ-谷氨酰转移酶（GGT）和平均红细胞体积（MCV）升高也是敏感指标。

(3) 总胆红素（TBil）、凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）是评估严重程度的关键。

▼ 严重程度评分

(1) Maddrey判别函数（MDF）：MDF=4.6×(PT-对照PT)+TBil (mg/dL)。MDF≥ 32 预示sAH，30天死亡率高达30%-50%。

(2) 终末期肝病模型（MELD）：MELD≥ 21 同样提示sAH，且常用于肝移植评估。

(3) Glasgow酒精性肝炎评分（GAHS）：≥9分提示预后不良。

(4) 影像学与无创诊断：超声、CT或MRI可显示脂肪肝、肝硬化形态改变及并发症。肝脏硬度测量（LSM，如FibroScan）可无创评估肝纤维化和肝硬化程度。对于疑似AH且诊断困难者，有时需行肝穿刺活检（病理可见肝细胞气球样变、Mallory-Denk小体、中性粒细胞浸润和窦周纤维化）。

04 ALD

临床治疗管理策略 

ALD的治疗需采取综合措施，核心是戒酒和营养支持，并根据疾病阶段和严重程度辅以药物、并发症处理乃至肝移植。

1. 戒酒与营养支持

戒酒是所有阶段ALD治疗最根本、最有效的措施。早期戒酒可完全逆转脂肪变，甚至显著改善纤维化。对于酒精依赖患者，应提供多学科支持，包括心理行为干预（如认知行为疗法、动机增强疗法）和药物辅助（如纳美芬、纳曲酮、阿坎酸等）。营养支持至关重要。AH患者普遍存在营养不良，与死亡率增加直接相关。应提供高蛋白（1.2-1.5 g/kg/d）、高热量（35-40 kcal/kg/d）饮食，必要时通过鼻饲或肠外营养补充。补充B族维生素（特别是硫胺素）以防Wernicke脑病。

2. 药物治疗

糖皮质激素：是sAH（MDF≥32或GAHS≥9）且无活动性感染、消化道出血等禁忌证患者的一线药物。常用泼尼松龙（40 mg/d）口服28天，之后在2-4周内逐渐减量停用。约50-60%的患者对激素治疗有反应（治疗第7天Lille评分< 0.45），可显著改善短期生存率。无反应者应停用。

(1) 己酮可可碱（Pentoxifylline）：可通过抑制TNF-α产生等机制改善微循环。适用于不适合激素治疗的患者，可能对降低肝肾综合征风险有益，但对生存率的改善效果不及激素。

(2) 美他多辛：可作为辅助药物，加速酒精从体内清除，具有一定的保肝作用。

(3) 肠道菌群调节：益生菌、益生元或粪菌移植（FMT）通过修复肠屏障、减少内毒素血症，显示出治疗潜力。

(4) 免疫调节与靶向治疗：抗TNF-α药物(如英夫利昔单抗)因感染风险高已被弃用。目前研究热点包括IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)、凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂(selonsertib)、CXC趋化因子受体2/5抑制剂等，但多数处于临床试验阶段。

3. 肝移植

对于戒酒后仍进展为失代偿期肝硬化或慢加急性肝衰竭（ACLF）的sAH患者，若经严格筛选（通常要求戒酒至少3-6个月，并有良好的社会家庭支持），肝移植是唯一能显著提高长期生存率的根治性手段。近年来，对于对激素无反应、预后极差的sAH患者进行“早期肝移植”（即缩短戒酒时间要求）的探讨日益增多，但其伦理和标准仍在争议中。

重症酒精性肝炎（sAH）的主要治疗方案对比

治疗方案

适用人群

作用机制

疗效与局限

糖皮质激素

  MDF≥32，无感染/出血

广谱抗炎，免疫抑制

改善短期生存；约40%无反应

己酮可可碱

不适合激素治疗者

抑制TNF-α，改善微循环

可能预防HRS；生存获益存疑

营养支持

所有AH患者，尤其营养不良者

纠正负氮平衡，支持肝再生

降低死亡率，是基础治疗

肝移植

终末期肝病，符合筛选标准

替换病肝

提供长期生存机会；供体短缺

05 ALD诊疗

总结与展望

酒精性肝病是一个从可逆性损伤到终末期肝病的动态演变过程，其发病机制涉及代谢紊乱、氧化应激、炎症免疫和肠道微生态等多方面的复杂交互作用。戒酒仍是所有治疗措施的基石。对于sAH，糖皮质激素是目前证据最强的一线药物，但需密切监测感染并评估Lille评分以判断反应性。营养支持是所有患者管理中被低估但至关重要的环节。

未来ALD的研究方向包括。

(1) 深入探索遗传和表观遗传因素在个体易感性和疾病进展中的作用，以实现精准医疗；

(2) 开发更有效的靶向药物，针对特定炎症通路（如IL-1β、焦亡通路）或抗纤维化治疗；

(3) 优化sAH患者肝移植的筛选标准和管理策略；

(4) 利用微生物组学开发基于肠道菌群的诊断生物标志物和新型疗法（如FMT、特定益生菌）。通过基础与临床研究的紧密结合，有望进一步改善ALD这一重大公共卫生问题的预防、诊断和治疗结局。

【参考文献】

[1] Seitz, Helmut K et al. “Alcoholic liver disease.” Nature reviews. Disease primers vol. 4,1 16. 16 Aug. 2018, doi:10.1038/s41572-018-0014-7

[2] Crabb, David W et al. “Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases.” Hepatology (Baltimore, Md.) vol. 71,1 (2020): 306-333. doi:10.1002/hep.30866

[3] European Association for the Study of the Liver. “EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease.” Journal of hepatology vol. 69,1 (2018): 154-181. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.018

[4] Gao, Bin, and Ramon Bataller. “Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets.” Gastroenterology vol. 141,5 (2011): 1572-85. doi:10.1053/j.gastro.2011.09.002

[5] Szabo, Gyongyi. “Gut-liver axis in alcoholic liver disease.” Gastroenterology vol. 148,1 (2015): 30-6. doi:10.1053/j.gastro.2014.10.042

[6] Louvet, Alexandre, and Philippe Mathurin. “Alcoholic liver disease: mechanisms of injury and targeted treatment.” Nature reviews. Gastroenterology & hepatology vol. 12,4 (2015): 231-42. doi:10.1038/nrgastro.2015.35

[7] 酒精性肝病防治指南(2018年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2018,34(05):939-946.8.

[8] 申绪芹,李亚萍,殷晓轩.酒精性肝病诊疗的新进展[J].中西医结合肝病杂志,2020,30(03):278-282.9. [9]Thursz, Mark et al. “The clinical effectiveness and cost-effectiveness of STeroids Or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis (STOPAH): a 2 × 2 factorial randomised controlled trial.” Health technology assessment (Winchester, England) vol. 19,102 (2015): 1-104. doi:10.3310/hta19102010.

[10] Chao, Xiaojuan et al. “Impaired TFEB-Mediated Lysosome Biogenesis and Autophagy Promote Chronic Ethanol-Induced Liver Injury and Steatosis in Mice.” Gastroenterology vol. 155,3 (2018): 865-879.e12. doi:10.1053/j.gastro.2018.05.027.