食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率。尽管手术切除、放疗和化疗等综合治疗手段不断进步，但ESCC患者的预后仍然较差。近年来，表观遗传修饰在肿瘤发生和发展中的作用受到广泛关注。其中，N6-甲基腺苷（m6A）修饰是RNA代谢的重要调控机制，与多种癌症的发生和发展密切相关。

苏州大学医学院生物化学与分子生物学系MinghuaWang教授团队在本刊发表标题为“METTL3 promotes esophageal squamous cell carcinoma progression and reduces chemosensitivity to paclitaxel though CASP9/BIRC3 dependent apoptosis pathway”的快速通讯。首次揭示了METTL3通过调控m6A甲基化修饰影响CASP9和BIRC3的mRNA稳定性，进而促进食管鳞癌细胞增殖、迁移，并降低对紫杉醇的化疗敏感性的机制。这一发现为食管鳞癌的分子诊断和靶向治疗提供了新的理论依据。

1. 研究方法：

研究团队通过分析癌症基因组图谱计划（TCGA）数据和临床样本，发现METTL3在食管鳞癌组织中的表达显著高于癌旁正常组织。利用CRISPR/Cas9技术构建METTL3基因敲除的食管鳞癌细胞系（Eca-109和CaEs-17），并通过一系列体外实验（CCK-8、克隆形成、Transwell实验）和体内实验（裸鼠皮下移植瘤模型）评估METTL3对肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡的影响。此外，通过m6A甲基化水平检测、mRNA稳定性分析、MeRIP-qPCR和荧光素酶报告基因等实验，揭示了METTL3对凋亡相关基因CASP9和BIRC3的调控机制。

2. 研究结果

本研究发现METTL3在食管鳞癌（ESCC）组织中显著高表达，且其表达水平与肿瘤进展密切相关。通过CRISPR/Cas9技术构建的METTL3基因敲除细胞系实验，研究者发现METTL3的缺失显著抑制了食管鳞癌细胞的增殖和迁移能力，同时诱导细胞凋亡（图1A–E）。此外，紫杉醇处理可在短时间内显著上调食管鳞癌细胞中METTL3的表达（图1F、G），而METTL3基因敲除的细胞对紫杉醇的敏感性显著增加，IC50值显著降低（图1H、I）。机制上，METTL3通过调控m6A修饰影响CASP9和BIRC3的mRNA稳定性（图1L），进而调控其表达水平。在裸鼠皮下移植瘤模型中，METTL3基因敲除显著抑制肿瘤的生长，并上调CASP9表达，下调BIRC3表达(图1O、P)。这些发现为食管鳞癌的分子诊断和靶向治疗提供了新的理论依据。

图1 METTL3通过CASP9/BIRC3依赖的凋亡途径促进食管鳞癌进展并降低对紫杉醇的化疗敏感性

图2  METTL3在食管鳞癌中通过抑制凋亡导致紫杉醇耐药的机制示意图

3. 研究结论

本研究揭示了METTL3在食管鳞癌中的重要作用，阐明了其通过CASP9/BIRC3依赖的凋亡途径促进肿瘤进展并降低对紫杉醇化疗敏感性的分子机制（图2）。这些发现不仅为食管鳞癌的分子诊断提供了新的潜在标志物，还为开发针对METTL3的靶向治疗策略提供了理论依据。未来的研究将进一步探索METTL3下游“阅读器”蛋白的功能，以期为食管鳞癌的精准治疗提供更有效的手段。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225001825

引用这篇文章：

Ji P, Wan B, Gao M, et al. METTL3 promotes esophageal squamous cell carcinoma progression and reduces chemosensitivity to paclitaxel through the CASP9/BIRC3-dependent apoptosis pathway. Genes Dis. 2026;13(1):101693