间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在间叶性肿瘤中被越来越多地检测到。ALK重排间叶性肿瘤主要发生于浅表组织，而在内脏器官中罕见。本文首次报告 1 例表现为罕见ALK重排间叶性肿瘤的原发性肺部病变。该例诊断为原发性肺ALK重排间叶性肿瘤（PPAMN）的患者接受恩沙替尼作为术后辅助治疗，获得 10 个月的无病生存期。继续使用恩沙替尼作为一线治疗使患者获得部分缓解，无进展生存期为 11 个月。第二次下一代测序（NGS）显示HMBOX1::ALK融合丰度升高，同时伴有继发性NF2突变。经局部放疗联合继续使用恩沙替尼治疗后，患者病情暂时稳定 7 个月。不幸的是，该疾病最终无法控制，总生存期（OS）为 34 个月。这是首例表现为原发性肺部病变的ALK重排间叶性肿瘤，且通过NGS鉴定出一种新型HMBOX1::ALK融合。ALK重排间叶性肿瘤家族正在扩大，恩沙替尼可能成为HMBOX1::ALK融合患者的潜在治疗选择。疾病进展时，重复活检和NGS检测对指导治疗选择至关重要。

背 景

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在多种肿瘤中逐渐被发现，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）以及最近报道的ALK重排间叶性肿瘤。最早在 2016 年，Agaram等人在一个暂定名为脂肪瘤病样神经肿瘤的队列中报告了首例ALK重排软组织肿瘤，该队列肿瘤反复出现NTRK1基因融合，其中 1 例肿瘤呈现ALK基因重排，取代了NTRK基因。随后，ALK基因重排间叶性肿瘤陆续被报道，其表现为梭形或上皮样细胞形态、黏液样至黏液透明样基质、部分玻璃样变血管、偶见同心圆漩涡，以及CD34和S100表达不一。由于其形态学和免疫表型谱广泛，这些肿瘤被报道时具有多种名称，例如脂肪瘤病样神经肿瘤、S100和CD34共表达间叶性肿瘤、婴儿型纤维肉瘤样梭形细胞肿瘤以及浅表ALK重排黏液样梭形细胞肿瘤。它们通常发生于躯干、四肢、头颈部的皮肤和皮下组织。而起源于内脏器官的病例较少，包括脑、肾、纵隔、胸膜、腹膜和骨。

ALK重排间叶性肿瘤通常表现为浅表结节或深部肿块，切缘阴性的手术切除是首选方法。然而，切缘阳性病例的局部区域复发和转移率较高，凸显了对其他治疗策略的需求。近年来，新兴的ALK抑制剂在NSCLC和IMT的靶向治疗中取得了重大进展。2022 年，美国食品药品监督管理局批准克唑替尼用于不可切除的ALK阳性IMT患者。恩沙替尼是一种口服ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在ALK阳性NSCLC患者的全身和中枢神经系统疾病中均显示出优于克唑替尼的疗效。本文报告首例表现为原发性肺ALK重排间叶性肿瘤的病例，该患者携带一种新型同源盒包含1（HMBOX1）::ALK融合，且对恩沙替尼敏感。

病 例

患者男，29 岁，无吸烟史，因常规体检发现左肺肿块就诊。进一步检查显示左肺有一肿块，大小约 14.1×10.5 cm，考虑为孤立性纤维瘤。随后，患者接受了肿块及左下肺叶切除术。术中探查见肿块紧密粘连于膈肌和心包，并侵犯肺胸膜。镜下观察，肿瘤由片状圆形、卵圆形至上皮样细胞组成，背景中可见鹿角状或血管外皮瘤样血管穿插其中（图1A）。大多数肿瘤细胞呈轻度异型性，胞质丰富、嗜酸性至透明，细胞核圆形至多边形，染色质细腻，核仁不明显。局灶区可见玻璃样变的线状细丝围绕肿瘤细胞分布（图1B）。核分裂象约 1-2 个/10 个高倍视野。在邻近胸膜的部分区域，肿瘤细胞密度更高，异型性增加，核分裂活跃（图1C）。还观察到局灶性出血和坏死。免疫组化结果显示，肿瘤细胞CD34（图1D）、S100（图1E）、ALK-D5F3（图1F）、H3K27 me3、波形蛋白（vimentin）和CD99（核旁点状着色）阳性，而STAT6、广谱细胞角蛋白（CK-pan）、上皮膜抗原（EMA）、结蛋白（desmin）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、CD31、WT-1和泛TRK（pan-TRK）阴性。细胞密集区的Ki-67指数平均约为 20%。ALK分离探针荧光原位杂交（FISH）显示超过 20% 的肿瘤细胞中出现红绿黄分离信号阳性，提示ALK重排（图1G）。对切除的肿瘤组织进行基于DNA和RNA的下一代测序（NGS），检测到HMBOX1::ALK（H6::A20）融合（图1H、I；表1）。最终，患者被诊断为原发性肺ALK重排间叶性肿瘤。

▲图1 ALK重排原发性肺间叶性肿瘤的病理诊断

▲表1 恩沙替尼耐药前后NGS的变化

尽管ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了显著进展，但其作为术后辅助治疗的应用仍处于临床试验阶段。然而，考虑到患者为局部晚期且肺胸膜受累，基于患者经济条件，选择恩沙替尼作为术后辅助治疗。自 2021 年 12 月起，恩沙替尼口服给药，每日剂量 225 mg。经过 5 个月的术后辅助靶向治疗，未见复发，随后他停用了恩沙替尼。不幸的是，3 个月后出现复发，正电子发射断层扫描（PET）显示左胸膜、心包及双侧颈部淋巴结有转移灶（图2）。自 2022 年 8 月起，重新启用恩沙替尼作为一线治疗。治疗 1 个月后，肿大淋巴结从 4.9×2.6 cm显著缩小至 2.9×1.2 cm，部分缓解（PR）持续 11 个月（图2）。然而，纵隔淋巴结肿大再次出现，且抗感染治疗无效。遗憾的是，纵隔活检后确认疾病进展，随后的下一代测序（NGS）分析显示HMBOX1::ALK融合丰度升高（从 20% 升至 31%），并存在神经纤维瘤蛋白2（NF2）变异（丰度84%）（表1）。随后，他接受了 1 个月的局部放疗并继续服用恩沙替尼，后续计算机断层扫描（CT）显示病情稳定 7 个月。患者对恩沙替尼耐受性良好，治疗期间未观察到毒性症状。遗憾的是，该疾病表现出侵袭性和难治性。尽管接受了两周期化疗联合抗血管生成治疗，但由于耐药，病情仍持续进展未缓解。随后，该患者无法耐受抗肿瘤治疗，于 2024 年 8 月死亡。

▲图2 患者的临床治疗史和影像资料

讨 论

随着下一代测序（NGS）的推广，ALK重排间叶性肿瘤家族正在扩大。迄今为止，已报道约 40 例ALK重排间叶性肿瘤，其中已鉴定出近 20 种不同的ALK融合伴侣（表2）。本文报告 1 例独特的肺起源ALK重排间叶性肿瘤病例。据研究人员所知，这是首例原发性肺ALK重排间叶性肿瘤，携带新型HMBOX1::ALK融合且对恩沙替尼敏感。

▲表2 ALK重排间叶肿瘤病例

ALK重排间叶性肿瘤的出现给病理医师带来了重大的诊断挑战，因其具有多样且独特的形态学和免疫表型特征。它们表现为上皮样至圆形细胞或梭形细胞，排列于黏液样至透明样或胶原性基质中，CD34阳性率为 63%，S100阳性率为 61%（表2）。本例肿瘤主要由圆形至上皮样细胞组成，伴鹿角状血管和局灶性玻璃样变基质。免疫组化显示肿瘤细胞共表达CD34和S100。遗传学上，通过荧光原位杂交（FISH）和NGS证实存在ALK基因重排。上述所有证据均支持ALK重排间叶性肿瘤的诊断。此外，肿瘤显示低级别区域向侵袭性区域过渡，异型性增加且核分裂活跃，解释了肿瘤的进展及其生物学行为的侵袭性。与Gestrich等人的研究结果一致，位于深部且具有高级别特征的ALK重排上皮样间叶性肿瘤具有更侵袭性的临床病程。

在临床实践中，ALK重排间叶性肿瘤涵盖从惰性肿瘤到易发生局部复发或远处转移的侵袭性肉瘤的谱系。手术切除使超过 70% 的患者获益，无疾病复发或进展。然而，本例患者术后 10 个月复发，转移累及左胸膜、心包及双侧颈部淋巴结。由于术中未清扫纵隔淋巴结，潜在的肿瘤累及情况仍不明确。此外，胸腔内粘连和肺胸膜侵犯似乎在一定程度上解释了转移的发生。

HMBOX1基因位于 8 号染色体，是同源盒家族成员，通过促进端粒酶与端粒之间的相互作用，在端粒长度调节中发挥正向作用。HMBOX1 mRNA的降解导致癌细胞进行性端粒缩短、p53信号通路失活及随后的基因组不稳定性。此过程驱动恶性转化，甚至进展为更侵袭性的表型。迄今为止，仅有 3 篇文献提及ALK重排间叶性肿瘤中存在HMBOX1::ALK融合，其中 2 例为软组织，1 例为弥漫性胸膜。

随着越来越多的ALK融合被检测到，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）正在彻底改变治疗格局，并显著改善ALK重排患者的预后。最近，一项系统评价和网络荟萃分析证实，在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，恩沙替尼带来最显著的无进展生存期（PFS）获益。此外，恩沙替尼逐渐成为ALK重排炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）的一种有前景的治疗选择，取得良好疗效。令人鼓舞的是，本例患者在恩沙替尼治疗下获得 10 个月的无病生存期，以及 11 个月的部分缓解（PR）和无进展生存期（PFS）。

不幸的是，本例患者出现疾病进展，随后获得NF2突变。Merlin是由NF2基因编码的抑癌蛋白，在肿瘤发生和转移中发挥关键作用。本例中，NF2基因 161 位甘氨酸被终止密码子取代，可能损害NF2功能并促进肿瘤增殖。研究人员进一步推测，继发于恩沙替尼治疗的NF2突变可能导致耐药。

ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为ALK重排实体瘤患者（包括ALK重排间叶性肿瘤）提供了一种有前景且耐受性良好的治疗方法（表2）。ALK融合似乎是一个与组织学无关的靶点，因此未来的研究应考虑采用分子定义的队列研究方法。鉴于ALK TKIs在多种癌症类型中的公认疗效，有必要开展更多大规模临床试验以确定ALK TKIs的适用人群，例如ALK重排间叶性肿瘤患者。同时，迫切需要进一步探索耐药机制并研究后续治疗策略。

参考文献：

Liang Q, Jiang X, Zhou Z, Jiang Y, Ni S, Zhao T, Zhang X, Xu H, Gong Q and Liu L (2025) Ensartinib in a primary pulmonary ALK-rearranged mesenchymal neoplasm harboring a novel HMBOX1::ALK fusion: a case report and literature review. Front. Med. 12:1572632. doi: 10.3389/fmed.2025.1572632