打破瓶颈！石琴教授谈小细胞肺癌治疗如何从“无路可走”到“柳暗花明”！
时间：2025-09-25 15:40:19 热度：37.1℃ 作者：网络
编者按：小细胞肺癌（SCLC）一直是肺癌治疗中的难点，传统治疗方案的局限性使得患者的生存期难以显著延长。近年来，免疫治疗的突破为SCLC患者带来了新的曙光。【医悦汇】特邀福州市肺科医院石琴教授做客对话大咖栏目，深入探讨免疫治疗联合化疗、抗血管生成治疗等创新策略在SCLC治疗中的重要进展，尤其是ETER701研究的成功，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗提供了新的选择。 医悦汇：您认为免疫治疗为小细胞肺癌带来了哪些突破？ 石琴教授：30多年来，EC/EP方案一直是广泛期小细胞肺癌（SCLC）的唯一标准一线治疗方案，但其中位总生存期（OS）仅为8-10个月。为了改善广泛期小细胞肺癌患者的生存状况，研究者们一直在探索新的治疗选择，包括新型化疗药物、分子靶向药物以及大分子抗血管药物联合化疗等，然而这些尝试均未能超越EC/EP方案。直到2018年，IMpower133研究首次证实，PD-L1抑制剂联合化疗可以显著改善广泛期小细胞肺癌患者的生存，使SCLC患者的生存期首次突破1年。此后，CASPIAN研究、CAPSTONE-1研究、ASTRUM-005研究、RATIONALE-312研究以及EXTENTORCH研究等，进一步为免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌提供了更多证据。不过，尽管免疫联合化疗的方案取得了一定进展，但广泛期小细胞肺癌患者的总生存期仍徘徊在12-15.8个月之间，中位无进展生存期（PFS）也未能突破6个月大关，这显然无法满足SCLC患者迫切需要改善生存的期望。因此，为了进一步提升治疗效果，研究者们开始探索更为高效的免疫治疗策略。 免疫联合抗血管生成治疗能够发挥协同作用，这一点已在非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、肝癌等临床研究中得到了证实。安罗替尼作为一种多靶点小分子抗血管生成药物，是目前SCLC三线及后线治疗的唯一标准选择。它不仅能同时抑制肿瘤血管生成的三条主要通路，还能抑制与肿瘤增殖密切相关的c-kit信号通路，促进肿瘤血管正常化，改善局部缺氧酸中毒的肿瘤微环境，进而增加药物在肿瘤组织中的分布，增强免疫细胞的浸润，从而与免疫治疗和化疗联合发挥协同抗肿瘤作用。 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期随机对照研究（ETER701研究）取得了令人瞩目的成果。该研究中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位总生存期（OS）达到了19.3个月，中位无进展生存期（PFS）也突破了半年，达到了6.9个月。ETER701研究首次证实了在免疫联合化疗的基础上增加多靶点抗血管药物这一全新治疗模式在SCLC中的成功应用，并且获得了迄今为止广泛期小细胞肺癌一线治疗中最长的OS和PFS数据。这项研究有望改变广泛期小细胞肺癌一线治疗的格局。 医悦汇：请您谈谈ETER701研究研究的主要研究结果及其对ES-SCLC治疗现状可能产生哪些改变或影响？ 石琴教授：ETER701研究是一项针对贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼 + 化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的临床试验，共纳入738例患者。《Nature Medicine》杂志报告了该研究的首次期中分析结果：四药联合治疗组与标准化疗组的中位PFS分别为6.9个月和4.2个月。四药联合治疗的PFS突破了既往研究的瓶颈，显著降低了68%的疾病进展风险。两组的中位OS分别为19.3个月和11.9个月，四药联合治疗使ES-SCLC患者的OS延长了7.4个月，死亡风险降低了38%，这一OS获益超越了现有ES-SCLC免疫一线治疗研究的水平。在客观缓解率（ORR）方面，四药联合治疗组达到了81.3%，显著优于对照组的66.8%。 四药联合治疗的安全性是医生和患者极为关注的问题。研究发现，四药联合治疗组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率略高于对照组，且治疗减量、中断及终止治疗的发生率也更高。然而，因贝莫苏拜单抗/安罗替尼导致的减量和治疗中断的发生率仅为约8.5%，因安罗替尼相关不良事件（AE）导致的治疗终止率仅为1.2%，且未出现不可预期的安全性信号，整体安全性可控。 该研究证实，针对具有复杂肿瘤微环境的SCLC，从肿瘤微环境和肿瘤细胞多维度进行治疗，可带来更持久的疗效获益。 ETER701研究是免疫联合化疗基础上增加多靶点抗血管生成药物这一全新治疗模式在ES-SCLC领域的首次成功实践。免疫治疗联合多靶点抗血管生成药物安罗替尼及化疗，使ES-SCLC患者的OS接近20个月，并取得了迄今为止Ⅲ期研究中ES-SCLC一线治疗最长的PFS和OS数据。同时，四药联合模式在安全性方面也展现出良好的耐受性。ETER701研究实现了ES-SCLC一线治疗的革命性突破，展现了卓越的近期疗效和远期疗效。今年5月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的适应证，四药方案为ES-SCLC一线治疗提供了更优的新选择。 医悦汇：未来有哪些值得关注或具有探索潜力的研究方向以进一步改善SCLC患者生存？您认为哪些新药或新疗法有望在小细胞肺癌领域实现新的突破？ 石琴教授：ETER701研究的成功为SCLC治疗新策略的探索注入了强大动力。免疫微环境与肿瘤血管生成的双重调控已成为SCLC研究的热点领域。例如，同时靶向免疫和血管生成的双特异性抗体PM8002和AK112，能够有效缩短免疫细胞与肿瘤细胞之间的物理距离，实现对肿瘤细胞的精准打击，且毒性更低。这些抗体联合化疗有望成为SCLC极具前景的研究方向。此外，ETER701研究结果也表明，免疫联合化疗的治疗模式仍有提升空间，联合胸部放疗以及探索新的联合策略是未来值得深入研究的方向。 免疫治疗不仅在ES-SCLC领域取得了突破，今年度伐利尤单抗用于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）免疫巩固治疗的III期ADRIATIC研究，也成为小细胞肺癌领域的又一里程碑，为LS-SCLC的治疗带来了历史性的进步。围术期免疫治疗能否为更多SCLC患者创造手术机会并带来更多获益，也将成为未来重要的研究方向。 随着新药的不断涌现，靶向DLL3的T细胞连接器和针对B7-H3的抗体药物偶联物（ADC）在SCLC的初步研究中也取得了令人振奋的结果。这些创新药物正在从复发性SCLC向ES-SCLC的一线治疗、维持治疗以及局限期SCLC的治疗拓展，为SCLC患者带来了更多更好的治疗选择。 近年来，微小残留病（MRD）监测在早期、局部晚期以及晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗决策中发挥了重要作用。通过MRD的动态监测，能够预测患者的治疗反应和预后。未来，利用MRD监测为SCLC患者制定更加个性化的治疗方案，也将成为重要的研究方向。
