范科尼贫血是一种罕见的遗传性DNA修复障碍疾病，患者由于基因组的极度不稳定性，尤其易发展为血液系统恶性肿瘤和实体瘤，其中头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是最常见的肿瘤类型。与普通人群相比，范科尼贫血患者发生HNSCC的风险高出500至700倍，且这类肿瘤通常发病年龄早、侵袭性强、诊断时多为晚期，治疗选择极为有限。

由于范科尼贫血患者细胞对常规化疗和放疗具有高度敏感性，使用标准剂量治疗常导致严重毒性反应，迫使临床降低剂量，进而影响疗效，因此手术切除往往是首选策略，然而很多患者因肿瘤位置广泛或转移而无法手术。近年来研究发现，范科尼贫血相关头颈部鳞癌中存在表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达与基因扩增，提示EGFR信号通路在该类肿瘤的发生和发展中起到关键作用，这为使用EGFR抑制剂提供了理论基础。

AFAN试验是一项针对范科尼贫血合并晚期头颈部鳞癌患者设计的Ib/II期、单臂、非随机、开放标签、多中心临床研究，旨在评估不可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼在该人群中的疗效与安全性。该研究采用Simon二阶段设计，计划共纳入25例患者，第一阶段招募12例患者，如至少有2例达到客观缓解，则进入第二阶段再招募13例患者；若最终在25例患者中观察到不少于7例应答，则认为阿法替尼治疗有效。研究对象需年满18岁、经组织学确诊为HNSCC、至少有一个可测量病灶（RECIST v1.1标准）、ECOG体力状况评分0–1分，且不适合进行以治愈为目的的手术或其他标准治疗。允许患者此前接受过免疫治疗、化疗或西妥昔单抗治疗，但需在入组前完成洗脱期。

阿法替尼的给药方案采用剂量递增策略，起始剂量为20 mg/天口服（第1–2周），如无不耐受或严重不良反应，第3–4周增至30 mg/天，第5周起维持40 mg/天，直至疾病进展、出现第二原发癌、不可接受的毒性、患者退出或死亡。治疗期间允许因毒性进行剂量下调或中断，但不允许低于20 mg/天。疗效评估以影像学检查为主，患者在基线时及治疗后每12周接受CT或MRI扫描，依据RECIST v1.1标准判断肿瘤反应。主要终点为治疗开始后9个月的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、安全性以及患者报告的生活质量（QoL）。此外，研究还设置了转化医学目标，通过采集肿瘤组织、血液和唾液样本，探索EGFR等生物标志物与阿法替尼疗效的相关性。

图1 AFAN研究方案设计

在安全性监测方面，研究团队制定了严密的随访计划，治疗首月每周进行一次临床访视，之后每月一次，定期进行心电图、左心室射血分数检测以及血液学与生化指标评估。所有不良事件将按NCI CTCAE v5.0标准进行分级记录，特别关注阿法替尼已知的毒副作用如皮疹、腹泻、肝毒性和心脏功能异常，并制定了相应的剂量调整和支持治疗策略。生活质量通过EORTC QLQ-C30、QLQ-HN43和EQ-5D量表定期评估，以全面反映治疗对患者日常生活的影响。

尽管该研究尚未完成入组与数据分析，但其设计充分考虑了范科尼贫血患者群体的特殊性与罕见性，采用两阶段设计以提高试验效率，并避免不必要的患者暴露。此前已有临床前研究和个案报告显示，EGFR抑制剂如吉非替尼和阿法替尼在范科尼贫血相关HNSCC中具有显著抗肿瘤活性，尤其是阿法替尼因其不可逆抑制ErbB家族蛋白的特性，在理论上可能带来更持久和深度的反应。欧洲药品管理局（EMA）已于2018年授予阿法替尼用于治疗范科尼贫血相关头颈部鳞癌的孤儿药资格，进一步支持其临床开发价值。

图2 治疗时间表

AFAN试验不仅是首项专门针对范科尼贫血头颈部鳞癌患者的干预性临床研究，也为这一高度未满足医疗需求的群体提供了新的治疗希望。通过系统评估阿法替尼的疗效与安全性，并结合生物标志物分析，该研究有望为个体化治疗提供依据，优化临床决策。此外，其转化研究部分将深入探索肿瘤遗传背景与药物反应之间的关系，为理解疾病机制和耐药性提供宝贵数据。最终，该试验的目标是为这类特殊患者群体确立一个有效且相对安全的治疗选择，延长生存期并改善生活质量。

原始出处：

Anguera, G., Gallego, O., Llobet, M. et al. Opening of a phase Ib/II study to investigate the safety and efficacy of Afatinib in patients with Fanconi anemia and unresectable locally advanced or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. BMC Cancer 25, 1374 (2025). https://doi.org/10.1186/s12885-025-14619-6

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