尽管异基因造血干细胞移植（HCT）是治疗髓系恶性肿瘤的主要方法，但其免疫生物学和治疗策略仍面临挑战。过去十年，对移植物抗宿主病（GVHD）机制的深入理解促进了新的预防和治疗方法的开发。然而，虽有成功，亦有失败。失败原因可能与对GVHD病理生理学理解不全面有关，或在某些情况下与临床试验设计错误有关。更好的GVHD预防和疾病控制可能降低非复发死亡率（NRM），但尽管NRM率下降，原发恶性肿瘤的复发率并未显著改善。

目前，我们对移植物抗白血病（GVL）效应的生物学理解仍落后于对GVHD的理解，且调控GVL效应的治疗方法仍然有限。造成这种滞后的原因很多，但对血液恶性肿瘤生物学的深入了解为新的发展打开了大门，前提是我们能更好地理解免疫系统与白血病克隆之间的相互作用。从治疗角度看，随机临床试验（RCT）的结果备受关注；从生物学角度看，近期的发现（尤其是在人类研究中的发现）也受到重视。

《Blood》近日发表综述，分析了当前GVHD和GVL在生物学和治疗方面面临的挑战，并就如何应对一些生物学和治疗问题提出个人观点。核心内容整理供参考。

GVHD预防的挑战

标准方案: 钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素/他克莫司）联合甲氨蝶呤（MTX）或霉酚酸酯（MMF）仍是基础。

新方案探索:

• 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）： 多个RCT显示可降低aGVHD发生率。

• 移植后环磷酰胺（PTCy）： 在单倍体相合和无关供者移植中显示出前景，可降低cGVHD。BMT CTN 1703试验显示PTCy/TAC/MMF改善了无GVHD无复发生存（GRFS），但未改善总生存（OS）或无复发生存（RFS）。需要头对头比较ATG与PTCy的RCT（正在进行中）。

• 其他方法: 阿巴西普、去除幼稚T细胞等基于强生物学背景的方案值得关注，但需要更多RCT验证。

试验终点争议: 使用GRFS作为主要终点（同时包含GVHD预防效果和复发副作用）与FDA偏好分开评估疗效和安全性之间存在分歧。疾病风险快速演变可能导致RCT分组不平衡。

GVHD治疗的挑战

急性GVHD一线治疗:

标准: 甲泼尼龙（MP）2 mg/kg/天。但对约40%患者无效或不能诱导持续缓解，且类固醇并发症常见。

挑战:

• 低危患者可安全使用较低剂量类固醇，但高危患者除一项RCT（芦可替尼+MP）外，未能从MP联合其他药物中普遍获益。

• Itacitinib联合MP的大型RCT未达到主要终点（尽管完全缓解率CR有16%差异），引发对反应率（ORR）作为终点的质疑。

• 芦可替尼联合MP对高危aGVHD有效的RCT需要确认性试验。

• 不同JAK抑制剂生物学和临床效果可能不同。

急性GVHD激素耐药（SR）的治疗:

• 芦可替尼是首个在RCT（REACH2）中显示优于最佳可用疗法（BAT）的药物，成为标准治疗。但生存未改善和高交叉率仍是挑战。

慢性GVHD的一线治疗:

标准: MP ± 环孢素（CSA）。几乎所有添加新药的RCT都未能改善ORR（伊布替尼RCT ORR相似，40%）。

挑战: ORR能否准确捕捉有临床意义的治疗效果？CR率低（10-20%）且难以定义和评估活动性病变。新试验尝试使用无事件生存（EFS）作为终点。

慢性GVHD激素耐药（SR）的治疗:

• 芦可替尼（REACH3试验）是经RCT验证的“标准”治疗。

• 其他药物（伊布替尼、贝舒地尔、Axatilimab）多在晚期患者中进行2期试验，且未与芦可替尼进行头对头比较。评估反应和活动性疾病同样困难。

GVHD生物学的挑战

• 微生物组: 与aGVHD相关，但因果关系复杂（是原因还是后果？）。微生物代谢物在疾病 initiation 和 amplification 中起重要作用。

• 组织耐受: 组织内在因素通过自噬和炎症诱导的表观遗传印记等机制减轻aGVHD严重程度，相关药物（如α1-抗胰蛋白酶、GLP-2、IL-22）正在临床试验中。

• 靶抗原: 主要组织相容性抗原（MHC/HLA）错配（尤其是HLA-DP）、次要组织相容性抗原（mHAgs）（包括来自非经典阅读框的隐蔽抗原）是GVHD靶点。mHAgs负荷可预测急慢性GVHD发生。

• 组织驻留记忆T细胞（Trm): 在NHP和人类研究中发现，Trm细胞（而非持续从血液募集的效应细胞）在局部维持GVHD，具有干细胞样特性。器官特异性微环境驱动aGVHD中不同的T细胞演化。

• 慢性GVHD机制: 更像自身免疫病，以纤维化为特征，涉及Th2细胞、巨噬细胞、致病性B细胞及自身抗体。T滤泡辅助细胞（Tfh）是T、B细胞间的致病链接。多种通路参与，需多靶点策略。急性向慢性转化机制、不同临床表现机制、激素耐药机制仍不清楚。

GVL效应的挑战

临床挑战: 复发是移植后主要死因。可测量残留病（MRD）用于评估复发风险，但MRD阴性仍有20-25%复发率。克隆复发动态复杂。针对预防复发的RCT很少，且多数药物试验关注其细胞毒作用，而非调节GVL效应（但有些药物如索拉非尼可通过产生IL-15促进GVL）。

生物学挑战:

分离GVL与GVHD是终极目标。

实验模型: 记忆CD4或CD8 T细胞、效应分子（TNF, 穿孔素, IFN-γ, Fas）参与GVL。T细胞耗竭和抗原提呈失败会削弱GVL。抗TIM-3治疗、代谢重编程可增强GVL。

人类研究:

• HLA的关键作用: 复发时白血病细胞常出现HLA单倍型或等位基因丢失（免疫逃逸），或HLA II类分子下调。

• 骨髓微环境: “冷” vs “热”微环境影响T细胞反应和复发，伴随抑制性受体（PD-1, TIM-3, TIGIT, LAG-3）及其配体上调，T细胞呈现耗竭/衰老样表型。免疫检查点抑制剂（ICI）治疗复发可引发GVHD。

• 靶抗原性质: HLA错配及其呈现的不同免疫肽组、癌基因来源的肿瘤特异性抗原（TSAs，近半数来自非编码区）、造血限制性mHAgs是GVL的靶点。近期研究大幅扩展了mHAgs的数量。

• 对DLI的反应: 在应答者骨髓中发现细胞毒性ZNF683+ CD8 T细胞群体。

主要挑战: 理解TSAs和mHAgs在介导有效GVL中的各自作用仍然困难。

终极挑战：操作性耐受（Operational Tolerance）

• 一部分患者通过GRFS被区分出来，实现了有效的GVL（未复发）且无临床GVHD证据，被称为“原发性耐受”。 近些年的研究集中于“为何失败”（GVHD或复发），而非“为何成功”（耐受）。多组学和生物信息学分析有助于理解后者。需要整合空间（组织）和时间维度来数学化地理解这些免疫相关事件的混沌和复杂性。

总结

尽管在理解GVHD生物学和改善预防/治疗方面取得了显著进展，但挑战依然巨大，尤其是在治疗SR-GVHD、理解慢性GVHD机制以及分离和增强GVL效应而不引发GVHD方面。对GVHD和GVL生物学的更深入理解，结合精心设计的临床试验（考虑合适的终点和疾病风险平衡），对于改善异基因HCT治疗髓系恶性肿瘤的结局至关重要。

参考文献

Blood . 2025 Aug 21;146(8):926-937. doi: 10.1182/blood.2025028617.