循环代谢物是细胞过程与组织功能的关键指标，其异常与多种疾病密切相关。大量研究显示，多数血浆代谢物具有较高遗传性，表明遗传因素在其调控中扮演关键角色，但目前人们对相关遗传变异识别仍不全面。通过系统整合大规模人群的代谢组学与基因组学数据，不仅有望揭示尚未被发现的遗传决定因素，还有助于阐明其在疾病发生中的机制，并为治疗干预提供潜在的分子靶点。

既往代谢组遗传研究多受限于样本量或代谢物多样性，对代谢物比率的关注不足。基于核磁共振（NMR）的比值更具临床价值，但相关研究多聚焦于质谱（MS）技术且样本量较小，常常忽视了罕见编码变异的研究价值。目前亟需开展纳入常见与罕见变异的大规模研究，以系统分析NMR代谢物及其比率，从而全面揭示代谢组的遗传架构，推动精准医学的发展。

近日，复旦大学郁金泰、程炜团队基于254,825名UKB参与者的数据，对NMR血浆代谢组学进行了全面的遗传结构解析，共分析了249项代谢指标和64个生物学相关比率。通过全基因组关联研究（GWAS），在427个基因座中发现了24,438个独立的变异-代谢物关联；经精细定位发现了3,610个潜在因果关联，其中785个为新发现。同时，利用全外显子组测序（WES）数据开展聚合检验，揭示了2,948个基因-代谢物关联，凸显了罕见编码变异在代谢调控中的重要性。此外，整合研究成果与疾病遗传学数据后，还揭示了代谢物与疾病间的潜在因果关联。总之，该研究系统阐述了血浆代谢组的复杂遗传结构，为未来疾病机制探索和治疗策略开发提供了宝贵资源。

文章发表在Nature Communications 

研究流程和结果摘要

研究团队共纳入254,825名UKB参与者，并对其中189,846名英国白人参与者进行初步GWAS，分析了7,924,871个常见遗传变异；基于高通量NMR代谢生物标志物检测平台，对249种代谢物进行定量检测，其中脂蛋白和脂质类占比最高，其余涵盖氨基酸、载脂蛋白等9类。结果显示，共识别出21,132个独立变异-代谢物关联，涉及3,059个独特lead变异，主要集中于脂蛋白和脂质类。

图1. 与249个代谢指标相关的已知基因座及其多效性效应概述

此外，研究团队还分析了人类代谢组数据库（HMDB）中具有共同蛋白质关联的64对代谢物比率，共确定了3,306个独立的遗传关联；每个代谢物比率的关联数量从6（异亮氨酸与缬氨酸比率）到 122（总胆固醇与总甘油三酯比率）个不等。值得注意的是，21.26%的关联仅通过比率分析发现，这突显了比率分析在揭示新型遗传关联方面的独特价值。

连锁不平衡（LD）评分回归分析显示，所有313个代谢性状的截距值为0.99-1.09，表明其具有多基因调控特性。性别分层分析显示，13,770个关联在男女中均显著，同时存在多个性别特异性关联变异，如rs768832539仅与女性甘氨酸水平相关，这为理解代谢调控的性别差异机制提供了重要证据。

综上，通过对249种核心代谢物及64对代谢物比率开展GWAS，研究团队共发现24,438个独立基因变异-代谢物性状关联，涉及427个基因座。

图2. 64种代谢物比值的生成及其GWAS结果的可视化

接下来，研究团队对上述427个独立基因座进行单基因座多效性评估。结果显示，323个基因座（75.64%）与多个性状相关，其中37个基因座仅与同一类别内的性状相关（类别内多效性），286个基因座与不同类别中的性状相关（跨类别多效性）。TRIB1（8q24.13）基因座表现出最广泛的跨类别多效性，与9个类别的255个性状相关联。

进一步分析揭示了代谢物多基因性的概念：每个性状至少关联5个基因座，其中171个性状与超50个基因座相关，如大高密度脂蛋白（HDL）中的胆固醇酯关联85个基因座。

遗传性分析表明，313种代谢性状中位遗传力为12.32%，不同类别间差异显著，脂蛋白与脂质、脂肪酸等类别遗传力较高。特别地，代谢物的关联基因座数量与其遗传力呈正相关。此外，研究团队还分析了313个代谢性状间的成对表型与遗传相关性，发现表型相关矩阵与遗传相关矩阵具有高度一致性。

图3. 代谢物的遗传结构和衍生比例

研究团队通过FINEMAP软件对14,661个独立信号区域进行精细定位，共识别出3,610个独特的潜在因果变异-代谢物关联，其效应等位基因频率与绝对效应大小之间呈负相关；其中2,871个与聚类分析发现的关联重叠。功能注释分析表明，部分非编码变异位于增强子或启动子区域，提示其可能通过调控基因表达影响代谢表型。

研究团队还采用两种方法系统评估了该研究结果与既往19项代表性代谢组学GWAS研究的一致性。在3,610个潜在因果关联中，785个为新发现，2,785个与既往报道一致，40个与已知变异存在连锁不平衡。这既验证了已有研究的可靠性，又显著拓展了对代谢物遗传结构认识。

图4. 313个代谢性状的精细映射关联

为鉴定与代谢性状相关的罕见编码变异，研究团队利用197,774名UKB 参与者的WES数据进行分析。经10种聚合测试，共鉴定出2,948个显著的基因-代谢物关联，涉及308个代谢性状、126个基因。其中，约93.87%关联信号不受附近常见变异影响，表明罕见变异对代谢性状具有独立作用。与既往研究对比，研究团队验证了91.94%的已知关联，并发现了46.24%新关联。

为探究血浆代谢组与疾病的相关性，研究团队分析了313种代谢性状与2,179种临床性状的遗传相关性，发现75,927对具有遗传重叠的代谢物-疾病关联；共定位分析进一步揭示了72,538对共享遗传决定因素的代谢物-疾病关联。接下来，通过双样本孟德尔随机化（MR）分析，最终鉴定出36个潜在因果关联，其中葡萄糖关联疾病最多（9种），乙酸盐次之（4种）。

值得注意的是，研究团队还识别出多个新关联，如乙酸盐水平与心房颤动/扑动风险呈负相关、异亮氨酸/亮氨酸比值与身高呈正相关，以及大粒径HDL中胆固醇/总脂质比例与缺血性心脏病风险呈负相关。

图5. 代谢物-疾病关联

综上所述，该研究依托超25万人的大规模样本，全面揭示了血浆代谢组的遗传架构，不仅验证了大量已知关联，还发现785个新型因果变异，并系统评估了罕见编码变异的作用。通过整合多组学数据和疾病遗传信息，该研究为代谢物在疾病机制中的潜在作用提供新见解，对推动代谢组学向临床转化具有重要意义。

参考文献：

Qiang, YX., Wang, YX., He, XY. et al. Genetic architecture of plasma metabolome in 254,825 individuals. Nat Commun 16, 8272 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62126-w