摘要

本文综述了癫痫首次发作后、难治性癫痫及经过外科手术治疗后不同癫痫患者的预后及其影响因素。首次非诱发性发作后的复发风险在40%~50%之间，风险因素包括儿童、脑部损伤史、脑电图异常、脑影像异常和夜间发作等。尽管首次发作后立即用药可降低短期复发风险，但长期（>3年）无发作率与延迟治疗（至第二次发作）相比无显著差异。约1/3的患者可能发展为难治性癫痫，药物治疗预后较差。外科手术治疗是目前改善难治性癫痫预后的重要手段，可显著改善难治性癫痫患者的预后，在儿童患者中效果尤为显著。术前评估技术，例如基于扩散MRI的结构连接分析和结合临床变量的机器学习模型，以及基于发作间期脑电的计算模型可以帮助预测最佳切除部位，有助于提高手术患者的预后。最后，大数据和组学技术的整合为有望实现精准的个性化预后预测和临床决策支持，推动癫痫的精准长期管理，提升癫痫患者的预后。

关键词：癫痫预后；首次癫痫发作；难治性癫痫；癫痫手术；预测模型

Key words：Epilepsy prognosis；First seizure；Refractory epilepsy；Epilepsy surgery；Predictive models

癫痫是一种慢性疾病，其特征是反复的非诱发性发作。国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）对于癫痫的诊断[1]需满足：（1）至少2次间隔超过24 h的非诱发性癫痫发作；或（2）一次非诱发性发作，以及在未来十年内发生2次发作后，再次发作的概率与一般复发风险相似（至少60%）；（3）癫痫综合征。在医疗机构内进行癫痫管理的患者中，癫痫发作完全控制的可能性很低，但从人群的角度来看，癫痫的总体预后对大多数人有利。对新诊断的癫痫患者进行了数十年的人群研究结果表明，高达80%的患者进入长期癫痫缓解期，高达50%的患者在治疗中断后继续保持无癫痫发作[2]。第一次癫痫发作后、诊断时、长时间癫痫发作后以及第一次或第二次药物失败时的自然史，预示着是否最终出现耐药性或难治性癫痫的可能性。主要的预测因素包括发病年龄、性别、病因、癫痫类型、脑电图表现、治疗前癫痫发作频率、对治疗的早期反应、停药和癫痫手术。本文从首次发作的预后、难治性癫痫的预后、外科手术后的预后及大数据分析在癫痫预后研究中的应用4个方面的研究进展作一综述。

1 首次非诱发性发作的预后

从临床诊断角度，癫痫是指经历2次及以上无诱发癫痫发作。首次无诱发的癫痫发作后癫痫复发的人群风险为40%~50%，然而个体风险在随后5年内可能低至20%，也可能高达80%[3]。首次非诱发性发作的成年人在前2年内复发的风险最大（21%~45%），尤其是在第1年，接受抗癫痫发作药物（anti-seizure medication，ASM）治疗的患者的复发风险似乎较低[4]。儿童首次非诱发性发作后6个月、1年和2年的癫痫复发率分别为62%、86%和95%[5]。

先前的神经损伤，表现为出生时的神经缺陷（智力残疾和脑瘫）或创伤性脑损伤史或其他疾病导致的脑损伤史，是首次癫痫发作后复发的最有力和最一致的预测因素[6]。其他因素包括癫痫样脑电图异常、既往急性症状性癫痫发作的发生、癫痫发作的夜间发生和托德瘫痪[7]。与原因不明的癫痫患者相比，先前作为癫痫发作原因的脑损伤与1~5年内癫痫复发的相对率增加2.55（95%CI 1.44~4.51）有关。与没有这种脑电图异常的患者相比，癫痫样异常（以尖峰或尖波为特征）的脑电图与1~5年内癫痫复发的相对率增加2.16（95%CI 1.07~4.38）有关。与没有影像学异常的患者相比，异常的脑成像（判断癫痫发作的原因）与1~4年内癫痫复发的风险比增加2.44（95%CI 1.09~5.44）有关。与患者清醒时发作相比，夜间发作与1~4年复发风险比值比2.1（95%CI 1.0~4.3）的增加有关[4]。临床癫痫的异质性会影响报告的变异。例如，当在一项研究中评估几个因素时，2年的复发风险从没有确定风险因素的人的不到15%到有2个或多个风险因素组合的人的100%不等[6]。

英国医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）的一项多中心临床试验发现，首次癫痫发作后立即接受治疗的个体在1年、3年和5年再次癫痫发作的可能性分别为26%、35%和39%。然而，在随访3~5年内无癫痫发作、生活质量结果和严重并发症方面，立即治疗组和延迟治疗组之间没有观察到显著差异[8]。因此，在首次癫痫发作后开始用药可以减少短期内癫痫发作的复发，而延迟到第二次癫痫发作发生的治疗不太可能提高长期（>3年）获得持续癫痫无发作的机会。对于立即接受ASM治疗的非诱发性首次癫痫发作的成年人，对不良事件性质和发生率的研究表明，大约7%~31%的患者会发生各种主要是轻度和可逆的不良事件[4]。此外，尽管个别癫痫复发会造成身体伤害甚至死亡的风险，没有证据表明立即使用ASM治疗可以降低这种风险或提高生活质量[9]。

2 难治性癫痫的预后

难治性癫痫概念的提出主要源于Kwan和Brode 对1982年—1998年在苏格兰格拉斯哥癫痫病房治疗的525例癫痫患者的随访结果的分析。他们发现，尽管进行了药物治疗，但超过1/3的患者仍有癫痫发作，那些对第一或第二个药物方案反应不足的患者很可能患上难治性癫痫[10]。2010年ILAE将药物难治性癫痫定义为“应用正确选择且能耐受的2种ASM（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作”[11]。一项对187例难治性癫痫患者进行的回顾性队列研究平均随访3.8年，报告缓解率为每年4%，20例进入缓解期的患者中有17例在缓解期开始前更换了药物，3例患者在没有明显原因的情况下缓解。这20例患者中有5例在无癫痫发作12个月后复发，尽管他们不一定恢复到较高的癫痫发作频率[12]。Kwan和Brode在随后的30年长期随访数据表明，在这个大样本和长期随访的新诊断癫痫患者群体中，65%的患者获得癫痫无发作是通过服用单一的ASM药物实现的。尽管在过去20年中，许多作用机制不同的新药的使用有所增加，但长期效果没有改善，还需探寻其他非药物治疗手段 [13]。

难治性癫痫的预测因素可能与癫痫控制或缓解的预测因素不同。已确定的病因、发病年龄较小（<1岁）、初始癫痫发作频率高和智力残疾是儿童难治性癫痫的预测因素。癫痫综合征，特别是隐源性或症状性全身性癫痫，是多变量分析中难治性癫痫的预测因素。在调整癫痫综合征后，与难治性风险增加相关的因素包括初始癫痫发作频率、局灶性脑电图慢波以及既往急性症状或新生儿癫痫持续状态（status epilepticus，SE）发作史[14]。

3 癫痫外科手术后的预后

难治性癫痫的预后可能会受到癫痫手术的极大影响。对于某些手术（皮质切除术、损伤切除术、半球切除术），目标是治愈癫痫发作。对于其他手术（胼胝体切开术），目标是消除最致残的癫痫发作。两项随机试验表明，对于难治性颞叶癫痫患者，手术治疗优于最佳药物治疗，但结果报告为1或2年[15]。一项来自中国的研究报道了在833例局灶性癫痫患者接受切除性手术后，在平均随访5.2年的时间里（随访时间范围：2.7~9.6年），有67%的患者达到无癫痫发作，还有24%的患者术后癫痫发作可以控制良好[16]。Yu等[17]报道了在94例接受颞叶切除手术的患者中，76%的患者术后1年达到了恩格尔手术疗效分级（Engel）Ⅰ级。在Meng等[18]的研究报告了在234例额叶癫痫患者中，手术后有约60%的患者可以达到Engel Ⅰ级。

癫痫手术在儿科患者中取得了良好的发作控制效果。深圳市儿童医院癫痫中心报道，在44例接受手术的药物难治性癫痫患儿（年龄1 d~11个月）中，有77%的患儿达到Engel Ⅰ级。其中手术方式包括：大脑半球切除术（占52.3%）、次全半球切除术、多脑叶离断术、额叶离断术和局灶性切除术。手术后，有80%的患儿停用了ASM或减少了用药数量[19]。北京大学第一医院儿童癫痫中心报告，在185例接受各种脑叶离断术治疗的难治性癫痫患儿中，80%在平均随访2.1年达到无癫痫发作状态。其中接受脑叶离断术的患儿中最常见的癫痫病因是皮质发育畸形，这类患儿的起病年龄和手术年龄也最小[20]。一项多中心回顾性观察研究分析了2000—2020年间在中国16个中心接受癫痫手术的Sturge-Weber综合征伴难治性癫痫患者的数据。共有214例平均年龄为2.0岁（四分位数间距1.2岁，4.6岁）的患者接受了手术（局灶性切除术87例，大脑半球手术127例），并完成了中位数为3.5年（1.7~5.0年）的随访。术后1年、2年和5年无癫痫发作的总体估计概率分别为87%、81%和71%[21]。局灶性切除术和大脑半球手术在控制癫痫发作方面均有效。局灶性切除术是Sturge-Weber综合征伴难治性癫痫患者的一个有效选择，其结局与大脑半球手术相似，且与难治性癫痫相关的并发症较少。

使用术前扩散MRI（dMRI）中癫痫发作区（seizure onset zone，SOZ）同侧的异常连接可以预测术后癫痫发作的控制。在没有结构数据的情况下，单独的临床变量预测癫痫发作控制的敏感性为76%，特异性为33%，准确率为55%。基于结构数据的预测具有更好的能力，敏感性为77%，特异性为89%，准确率为83%。当临床变量与模型结合时预测效果最好，敏感性为82%，特异性为94%，准确率为88%[22]。结合功能连接的模型也证明了预后能力。在一项针对26例颞叶内侧癫痫（medial temporal lobe epilepsy，MTLE）患者和44例健康对照者的研究，使用基于无癫痫发作MTLE患者模型的结构和功能连接来了解早期和长期癫痫发作控制的变化。研究结果表明，术后早期（1年内）出现癫痫发作控制失败的患者的整个网络传播模式与无癫痫发作的患者有很大不同。这表明，尽管切除了SOZ，但更广泛的网络异常仍可能产生难治性癫痫发作。相反，不太严重的癫痫发作的长期复发是双侧网络内海马和前脑连接受损的结果，这凸显了影响癫痫发作控制的全脑与网络内连接异常的关键差异[23]。另有些研究将该结果扩展到确定功能和静息状态网络之间的联系[24]，但具体机制尚不明确。基于图论的模型也提供了可靠的术后癫痫控制预测[25]。Bernhardt等[26]研究了122例颞叶癫痫患者（其中94例接受了手术）和47例年龄/性别匹配的对照组。该模型基于MRI的皮质厚度相关性，发现更大的网络中断与更差的术后结果有关。这项工作强调了更广泛的网络功能障碍在术前和术后维持癫痫发生中的重要性。

许多研究使用机器学习模型，如支持向量机（support vector machine，SVM）算法来预测术后效果。Armañanzas等[27]创建的模型在基于神经心理测试、人格测试和常规临床数据的预测效果的准确率达到90%。基于MRI体积的独立SVM模型显示，仅凭术前解剖数据就可以预测可靠的术后癫痫发作控制率，并且男性和女性在术后结果的相关风险因素方面存在显著差异。Jehi等[28]开发了列线图，根据性别、癫痫发作频率、发作类型、手术类型、癫痫病因学、癫痫发作年龄、手术年龄、手术时的癫痫持续时间等来预测癫痫手术后的结果。在这项研究中，个体化列线图预测癫痫无发作的一致性统计量为0.60，恩格尔评分为1的一致性统计量为0.61。这类统计模型提供了在个体层面进行定制预测的能力。

最近的研究使用计算模型来预测病变切除术的最佳切除部位，并改善癫痫发作的手术效果[29]。Sinha等[30]率先提出通过计算模型分析发作间期ECoG数据可以预测有效的切除部位。Hutchings等和Goodfellow等也分别通过计算机断层切除术和从接受病变切除术的患者收集的数据预测了最佳切除部位。Goodfellow等[31]使用神经质量模型预测能力为91%的敏感性和80%的特异性。Wang等[32]对发作间期收集的数据使用亚临界Hopf分叉预测术后癫痫无发作状态的敏感性为87.5，特异性为75%。对使用术后成像配准的同一模型进行的随访研究在很大程度上证实了其模型预测的有效性，并进一步发现，考虑皮质中电极的空间接近性可以提高对术后结果的预测效能。Sinha等[33]的研究结果还表明，长期侵入性监测可能不是准确切除指导的必要条件，因为预测模型是基于发作间期生成的。

4 大数据分析在癫痫预后研究中的应用

癫痫是一种在临床和研究领域都具有广泛异质性的疾病，因此适合大数据概念和技术。癫痫预后的研究，无论是回顾性的还是前瞻性的，以前的数据规模有限，通常在数百例到数千例患者之间。尽管一些大型数据库，如美国医疗保险和医疗补助服务中心的索赔数据、美国全国住院患者样本和全科医学研究数据库，都是患者数量非常大（数十万到数百万）的数据库的例子，但其中癫痫相关的数据采集方式和细致程度各不相同，可能很难为解决复杂的科学问题所用[34]。

当今大数据正在实现多模式研究整合“组学”领域的各个方面，如表型组、基因组、微生物组、代谢组和蛋白质组。这样的广度和深度有可能改变对传统的对癫痫预后的理解。通过机器学习，特别是深度学习的循证、自适应和迭代的临床决策支持系统将成为个性化患者管理的工具。在“组学”研究时代，我们的目标是采用一种基于信息学的方法来解决目前在不同癫痫相关领域中生成的研究数据的复杂性，实现大规模数据收集，最终推动证据自适应临床决策支持系统[34]。如美国正在进行的人类癫痫项目（http://www.humanepilepsyproject.org/），其目标是定义癫痫生物标志物、健康结果和癫痫的医疗保健利用，并收集详细的多模态数据（表型、DNA、电生理学、影像、蛋白质组学、认知功能等）。癫痫大数据工作的长期目标应该侧重于实现多模式数据收集和分析，这将真正实现精准医学在癫痫长期管理中的前景。

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