我国内分泌学科奠基人兼生物化学家刘士豪教授在临床医学与生物化学领域均成就斐然，其中钙磷代谢研究达到国际先进水平，“肾性骨营养不良”的疾病命名是其巅峰之作^[1]；而胰岛素瘤等内分泌罕见病的研究也紧追国际前沿。《生物化学和临床医学的联系》一书的出版、内分泌专科的成立、放射免疫测定法的建立等，均反映了刘士豪教授在学科建设方面的远见卓识。国内关于刘士豪的医学史研究，主要集中于钙磷代谢与肾性骨营养不良，以及转化医学思想方面^[1-3]，而刘士豪在伦敦进修时所进行的“大鼠下丘脑—垂体—性腺轴”研究^[4-5]，是最早的由我国学者开展的垂体相关动物实验研究，但未受到足够重视。本文系统回顾刘士豪该项研究成果以及在伦敦时期的留学经历，阐述其对刘士豪学术成长过程乃至中国内分泌学科发展的影响。

1 大鼠下丘脑—垂体—性腺轴实验研究简介

1.1 研究背景

刘士豪于1925年毕业于北京协和医学院，以总成绩第一获得“文海奖”。随后进入北京协和医院内科工作，担任了1年住院医师后当选为内科总住院医师；曾于1928—1930年赴美国洛克菲勒医学研究所进修，回国后担任主治医师，此后主要从事内分泌学与肾脏病学研究。

刘士豪于1933年晋升为内科副教授（assistant professor），在原团队核心领导——来自霍普金斯大学医学院的R.R.Hannon副教授返美后，逐渐成为新的团队核心领导，并取得了令人瞩目的学术成就。因此，在1937年，刘士豪顺利晋升为襄教授（associate professor）^[6]。

随后，刘士豪获得了为期1年的学术休假机会，于是他申请赴欧美进修并参加学术会议和拜访学术权威。具体路线：从上海出发，坐船赴意大利那不勒斯，参加在巴黎召开的“第2届国际胃肠大会”和在维希召开的“肝功能不全国际会议”，会后经巴黎赴伦敦，9月末开始在伦敦Middlesex医院的Courtauld生物化学研究所师从E.C.Dodds进修7个半月，而后赴欧洲爱丁堡、哥本哈根、柏林、维也纳、慕尼黑、苏黎世、巴塞尔、瑟堡，继而坐船赴加拿大蒙特利尔和美国波士顿、纽约、安娜堡、芝加哥、旧金山，遍访相关领域著名教授后由旧金山返回国内^[6]。

由刘士豪的行程可知，其学术休假的大半时间安排在伦敦Courtauld生物化学研究所。根据相应时期发表的学术论文，刘士豪这一阶段的主要学术工作集中于下丘脑—垂体动物实验研究，尤其是水盐代谢调节和生殖系统功能改变^[4-5,7-8]，具体内容为孕马血清和孕妇尿提取物对去垂体大鼠生殖系统的作用。

1.2 实验动物模型构建

在这一系列实验中，刘士豪与其合作者构建了8种大鼠模型：实验组4种和对照组4种。实验组为去垂体后注射孕马血清的雌雄大鼠与去垂体后注射孕妇尿的雌雄大鼠，而对照组则为野生雌雄大鼠及去垂体雌雄大鼠。

在4种实验组中，依据提取物的注射量、治疗时间不同，继续进行细分。例如，既有切除垂体后立即治疗的组，也有延迟2~4周才开始进行治疗的组；治疗时间涵盖1~6周；即时治疗组所搭配的2个剂量水平分别为0.5 m.u.和1.0 m.u.，延迟治疗组则配以1.0 m.u.和5.0 m.u.的较大剂量。剂量水平以活性单位为参照：1单位孕马血清，被定义为能够使未成熟小鼠卵巢重量翻倍的剂量；而1单位孕妇尿，则是能使50%未成熟小鼠产生黄体的剂量。

1.3 实验内容

主要实验内容是将相应剂量的提取物溶解于生理盐水后，对大鼠每天进行皮下注射。在不同实验阶段，刘士豪会解剖计划内一定数量的大鼠，以观察和比较其各项生理指标的变化，例如生殖器官的大小和重量等。此外，行为学观察也是实验内容的一部分，包括观察实验组大鼠与正常异性大鼠进行交配的状况以及妊娠比例。

1.4 实验结果与结论

在此项研究中，刘士豪主要观察了以下几种指标变化：生殖细胞的状况（雄性大鼠附睾中精子的数量及其运动状况，雌性大鼠卵巢组织学层面黄体与卵泡的数量或形态等），性腺及相关器官（如前列腺、精囊、子宫、肾上腺等器官或腺体）的重量/大小或萎缩情况等，发情期或发情间期的持续时间，交配以及怀孕情况等。

实验结果显示：

在雄性组中，去垂体后小剂量注射孕马血清提取物足以刺激间质细胞，并导致附属性器官增大且维持精子形成，以至于交配是可育的；但与之同剂量的孕妇尿提取物，则无此效果。

当去垂体后14～28 d，注射5次或10次与之前同剂量的提取物时，孕马血清对间质细胞的刺激效果比孕妇尿更好，但孕马血清对生精作用的效果不如孕妇尿；在雌性组中，不论是较少剂量的即时治疗，还是较大剂量的延迟治疗，均显示出相似的结果。

注射孕马血清后，去垂体的雌鼠卵巢重量在一定时间内可保持或恢复，但若持续治疗则会引起轻度倒退；子宫持续受刺激，且在研究期内发情期始终持续；虽然发生了少量交配，但无妊娠。

孕妇尿提取物可保持或恢复雌鼠的卵巢重量，但其倒退在持续治疗中更明显且发生得更迅速；子宫重量的倒退在最初的刺激过后产生；阴道发情期保持时间很短；无交配发生。

刘士豪根据实验结果得出结论：在一定的治疗时间内，一定剂量的孕马血清和孕妇尿对去垂体雌雄大鼠的生殖系统功能恢复均有促进作用，作用大小主要与治疗时间、提取物种类、提取物剂量等影响因素有关；总体而言，孕马血清的促进效果优于孕妇尿，较少剂量的即时治疗优于较大剂量的延迟治疗；但从交配与怀孕情况来看，通过孕马血清或孕妇尿提取物治疗，仅有部分大鼠的生殖能力得到了实质性恢复。

2 垂体激素研究对刘士豪学术生涯的影响

刘士豪的“大鼠下丘脑—垂体—性腺轴”研究，无论是在当时中国的医学与生物化学研究领域，还是国际上均处于前沿水平。而刘士豪通过此项研究，既学习了前人的学术思想、熟练掌握了实验技能，又对前人的研究成果加以验证和完善，可谓收获颇丰。这段经历对刘士豪学术思想的进一步拓展，以及我国的内分泌学科建设均具有显著作用。

2.1 时代背景

20世纪上半叶，欧美的内分泌研究一直处于蓬勃发展之中。刘士豪于1937年利用学术假期来到伦敦，师从生理学家E.C.Dodds爵士，开展有关垂体功能的研究，相关研究成果于1939年发表。

1939年是国际上内分泌研究成绩斐然的一年：

第一，德国科学家A.F.J.Butenandt因在性激素方面的杰出研究而获得当年诺贝尔化学奖；

第二，加州伯克利大学的H.M.Evans在Science上发表了制备相对纯化的垂体生长激素这一重要方法学文献^[10]；

第三，欧洲内分泌学会重要刊物之一J Endocrinol 于此时创刊，而刘士豪关于垂体功能研究的2篇论文，正发表于该期刊的创刊号上。

在那个激素难以被精确提取的年代，粗提取物发挥了其在医疗与研究方面的效用。例如，垂体和甲状腺提取物、卵巢提取物等已被用于治疗垂体疾病、甲状腺疾病和性功能相关疾病等^[11]，而像刘士豪一样用孕马血清和孕妇尿提取物等进行的研究尚未进入临床试验阶段。

2.2 E.C.Dodds和Courtauld生物化学研究所

E.C.Dodds是20世纪英国著名生物化学家和内分泌学家，23岁时即执掌伦敦大学生物化学教席，25岁升任教授，自1928年Courtauld研究所落成后一直任所长，直至退休。他曾兼任英国皇家学会的副会长，以及英国皇家内科医师学会会长。Dodds最知名的成就是合成已烯雌酚，但从发表的论文来看，下丘脑—垂体—性腺轴的调控也是其重点研究方向之一^[12]。1938年，刘士豪在伦敦学习时恰逢Dodds名声如日中天，因此其选择师从Dodds深造是完全可以理解的。

2.3 研究的意义和影响

在刘士豪进行该领域研究之前，已有部分学者用相似的思路开始了相关研究。刘士豪在其论文中提到，H.M.Evans等^[10]曾于1933年报道了孕马血清提取物能使去垂体雄性大鼠萎缩的睾丸再生，并重新恢复精子生成及其可育性，还能使一些附属器官生长至正常大小；组织学表现上，睾丸也恢复正常。而刘士豪在雄性大鼠的实验中，则侧重于比较这两种促性腺提取物在保持与恢复生殖系统能力方面的作用，使上述研究得以进一步丰富和完善。

另外，R.O.Greep于1938年在相近的实验条件下进行的实验结果显示，卵巢中黄体的数量与发情期的持续时长之间存在因果关系^[14]，刘士豪研究的雌性大鼠实验结果支持了这一观点，即证实了前人研究的可重复性。

刘士豪和R.L.Noble的工作是最为全面的，用现今的观点来看，算是非常详尽的新药临床前研究。一方面，此类研究非常适合刘士豪这样刚刚涉足该领域的初学者；另一方面，进行完备的动物研究是开展临床研究的前提。Dodds非常重视临床研究，他本人也以曾担任英国内科医师协会主席为荣，因这一兼职几乎均由临床医生担任，而Dodds是首位临床时间投入很少而担任此职的研究型医师。

1938年，J Physiol 刊登了1篇由E.C.Dodds、刘士豪和R.L.Noble共同署名的论文，探讨了注射垂体后叶粗提物对实验用兔水代谢和血液的改变，用确凿的实验数据对国际上其他研究团队的质疑进行了辩驳^[7]。另外，刘士豪于1939年还在Chin Med J上发表了1篇非常详尽的综述，全面评述了垂体后叶粗提物注射后实验动物产生的病理状态^[9]。由此可见，刘士豪在Courtauld生物化学研究所采用实验动物探讨了垂体及其相关激素的生理及药理学研究，而其研究模式用目前的观点来看，与内分泌功能试验异曲同工。这是我国学者在内分泌领域进行的最早的垂体研究。

3 伦敦留学经历对刘士豪以及内分泌学科的影响

刘士豪生平中仅有2次较长时间的出国进修经历，第一次是1929—1930年赴美进修，在纽约洛克菲勒医学研究所师从生物化学家D.D.van Slyke，当时所发表的论文均为有关血气分析的技术改进^[15-17]，与内分泌学实际上并无直接关系。但1937年在英国伦敦Middlesex医院的Courtauld生物化学研究所师从E.C.Dodds爵士，研究所涉及的领域为现代内分泌学最为重视的下丘脑—垂体—靶腺轴的生理及药理调节，方法为当时内分泌生理学研究中最为先进的动物实验研究，涉及的学术思想类似于后来临床内分泌学明确诊断时最常用的功能试验^[18]。因此，从这一角度而言，这段经历对于刘士豪后来组建内分泌学科及规划全国内分泌学科建设时高度重视功能试验具有重要影响。

1938年，刘士豪在伦敦所参与的内分泌相关动物实验初见成效。然而，回国后并未继续在这一亚专科继续深入开展研究。究其原因，可能与当时北平已经被日军占领，对协和医学院产生了诸多不良影响的战争时局有关。当时受形势所迫，许多美国籍教授陆续返美，而洛克菲勒基金会提供的预算也逐年缩减，因此，使用较多经费的实验研究很难维持。但另一方面，伦敦的学术经历必然使刘士豪对内分泌功能试验的理解远较常人深刻，至少刘士豪后期的部分学术思想来源于此。

在1964年中华医学会举办的内分泌、代谢及肾脏病学术会议上，刘士豪作了《内分泌研究发展的方向》报告，提纲挈领地指出了垂体前叶分泌的许多激素——其中就有在伦敦所做的内分泌相关动物实验中主要涉及的几种激素——因具有维持靶腺形态和功能，并促进激素合成与分泌的重要作用，使垂体成为内分泌腺中的主导腺体，进而使“垂体前叶分泌活动的调节问题”颇具研究价值^[19]。这为我国垂体相关研究指明了方向，有助于推动内分泌研究与临床发展。

1957年，刘士豪组建了北京协和医院内分泌科，成为国内首个独立于内科的内分泌专科，并担任科主任，创造了一个相对良好的内分泌协作研究环境，培养了诸多内分泌研究与医疗人才。例如曾受其指导的史轶蘩院士在1979成立的垂体瘤协作组——由内分泌科牵头，联合其他8个学科，攻关这一专病，成立全球首个多学科会诊的专业组——担任组长”^[20]，一直致力于垂体瘤的临床与基础研究，并于1992年获得了国家科学技术进步奖一等奖。

总之，刘士豪在伦敦师从Dodds所学习的内分泌相关动物实验，因应用了先进的实验思想，选择了前沿研究方向，从而对国内相关医疗与科研产生了重要启发和促进作用。通过该系列实验，刘士豪也提升了自身在内分泌领域的研究能力，并启发与指引后人开展相关研究，从而推动我国内分泌学科的发展。尽管此后“下丘脑—垂体—靶腺轴”相关疾病的基础和临床研究因种种原因，在当时未能深入开展，但总体而言，刘士豪教授的这段经历仍然对其个人事业、协和内分泌学科的创建，以及全国内分泌学界均产生了深远影响。

3 小  结

伦敦进修经历是刘士豪学术研究道路中不可忽视的一个阶段，7个半月的学习主要参与了一系列与垂体激素有关的动物实验研究，是当时国际内分泌领域最前沿的研究范畴，对其后来成为我国著名内分泌学者打下了坚实基础。同时，该研究也是我国学者参与的最早的垂体研究，对我国内分泌学科的发展产生了深远影响。

参考文献

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